吲哚-3-甲醛合成的研究进展

一种吲哚-3-甲醛的制备方法及其应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810678248.1(22)申请日 2018.06.27(83)生物保藏信息CCTCC NO:M2017802 2017.12.18(71)申请人中国热带农业科学院海口实验站地址 570102 海南省海口市龙华区义龙西路2号(72)发明人谭琳　谭凯　伊莎贝尔　范梦凯　孙香荣　(74)专利代理机构北京汇思诚业知识产权代理有限公司 11444代理人王刚　龚敏(51)Int.Cl.C12P 17/10(2006.01)C07D 209/12(2006.01)A61P 19/06(2006.01)C12R 1/63(2006.01) (54)发明名称一种吲哚-3-甲醛的制备方法及其应用(57)摘要本发明提供一种制备吲哚-3-甲醛的方法，包括以下步骤：(1)将新喀里多尼亚弧菌CGJ02-2接种到LB液体培养基中进行培养，培养结束后离心去掉菌体，收获发酵上清液；(2)用有机溶剂萃取发酵上清液，将有机相减压浓缩，获得粗提物；(3)从得到的粗提物中分离出吲哚-3-甲醛。

本发明通过微生物发酵法生产吲哚-3-甲醛，只需采用简单的培养基对微生物进行培养就可以获得大量的吲哚-3-甲醛。

本发明的方法不仅成本低廉，而且比化学合成的方式环保。

吲哚-3-甲醛的体外酶活性实验显示其具有强黄嘌呤氧化酶抑制活性，在治疗高尿酸血症和痛风症方面具有巨大的开发潜力和应用前景。

权利要求书1页说明书5页附图5页CN 108624633 A 2018.10.09C N 108624633A1.一种制备吲哚-3-甲醛的方法，该方法包括以下步骤：(1)将新喀里多尼亚弧菌CGJ02-2接种到LB液体培养基中进行培养，培养结束后离心去掉菌体，收获发酵上清液；(2)用有机溶剂萃取发酵上清液，将有机相减压浓缩，获得粗提物；(3)从得到的粗提物中分离出吲哚-3-甲醛。

取代吲哚-3-甲醛类化合物的合成_葛裕华

2006年第26卷有机化学V ol. 26, 2006第4期, 563～567 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4, 563～567* E-mail: geyuhua@Received June 8, 2005; revised September 13, 2005; accepted October 31, 2005.江苏省宜兴市中宇药化技术有限公司资助项目.564有机化学V ol. 26, 2006Scheme 1内标, CDCl3或DMSO-d6为溶剂; 元素分析采用Perkin- Elmer 240C型仪. 所用试剂均为市售化学纯或分析纯.1.2 取代吲哚3a～3l的合成氮气保护下, 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的100 mL三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(15 mL), N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.76 g, 40 mmol)或N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(5.88 g, 40 mmol), 六氢吡啶(2.55 g, 30 mmol)和取代2-硝基甲苯1 (20 mmol), 混合物于130～140 ℃下反应(TLC跟踪检测). 反应毕, 减压蒸出低沸物及溶剂得到取代的β-哌啶基-2-硝基苯乙烯(2)粗品, 无需精制, 直接用于下一步反应.在另一配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝管的250 mL三颈瓶中加入乙醇(40 mL), 冰醋酸(40 mL), 上述缩合物2和铁粉(10.0 g, 0.18 mol), 升温至回流反应2 h, 将混合物倒入水(100 mL)中, 用甲苯萃取(3×50 mL), 甲苯层水洗至中性, 无水硫酸钠干燥. 水浴加热下减压蒸去甲苯, 柱层析分离[洗脱剂: V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]得取代的吲哚环化合物3.3a: 产率63.6%, 类白色晶体, m.p. 67～69 ℃(文献值[9] m.p. 66～67 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 4.02 (s, 3H, CH3), 7.21～7.96 (m, 5H, ArH), 8.59 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H9NO2: C 68.57, H 5.14, N 8.00; found C 68.53, H 5.17, N 8.03.3b: 产率54.8%, 类白色晶体, m.p. 126～127 ℃(文献值[10] m.p. 127～128 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H, CH3), 6.67～8.45 (m, 5H, ArH), 8.53 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H9NO2: C 68.57, H 5.14, N 8.00; found C 68.55, H 5.11, N 8.04.3c: 产率57.9%, 类白色晶体, m.p. 77～78 ℃(文献值[11] m.p. 78～79 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H, CH3), 6.621～8.20 (m, 5H, ArH), 8.60 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H9NO2: C 68.57, H 5.14, N 8.00; found C 68.59, H 5.12, N 7.98.3d: 产率41.5%, 类白色晶体, m.p. 43～44 ℃(文献值[12] m.p. 44～45 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 4.08 (s, 3H, CH3), 6.81～8.34 (m, 5H, ArH), 8.67 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H9NO2: C 68.57, H 5.14, N 8.00; found C 68.59, H 5.11, N 8.02.3e: 产率48.6%, 类白色晶体, m.p. 71～73 ℃(文献值[13] m.p. 72～73 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 1.23～1.31 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.26～4.41 (m, 2H, CH2), 7.11～7.34 (m, 5H, ArH), 8.17 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.86, H 5.81, N 7.40.3f: 产率46.1%, 浅黄色晶体, m.p. 94～95 ℃(文献值[14] m.p. 95～96 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 1.27～1.33 (t, J＝5 Hz, 3H, CH3), 4.21～4.28 (m, 2H, CH2), 7.16～7.44 (m, 5H, ArH), 8.20 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.85, H 5.80, N 7.41.3g: 产率50.5%, 类白色晶体, m.p. 71～72 ℃(文献值[15] m.p. 72～73 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ: 1.26～1.31 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.23～4.37 (m, 2H, CH2), 7.14～7.41 (m, 5H, ArH), 8.18 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.83, H 5.83, N 7.39.3h: 产率41.3%, 类白色晶体, m.p. 66～67 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21～1.27 (t, J＝8 Hz, 3H, CH3), 4.22～4.39 (m, 2H, CH2), 7.13～7.41 (m, 5H, ArH), 8.16 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.85, H 5.80, N 7.40.3i: 产率42.8%, 浅黄色油状液体; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.50～1.59 (t, J＝5 Hz, 3H, CH3), 4.19～4.26 (m, 2H, CH2), 6.54～7.15 (m, 5H, ArH), 8.15 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H11NO: C 74.53, H 6.83, N 8.70; found C 74.52, H 6.84, N 8.69.3j: 产率52.4%, 浅黄色油状液体; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.42～1.51 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.07～4.16 (m, 2H, CH2), 6.45～7.05 (m, 5H, ArH), 8.03 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H11NO: C 74.53, H 6.83, N 8.70; found C 74.54, H 6.82, N 8.71.3k: 产率46.8%, 浅黄色油状液体; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.44～1.49 (t, J＝7 Hz, 3H, CH3), 4.06～4.13No. 4 葛裕华等：取代吲哚-3-甲醛类化合物的合成565(m, 2H, CH2), 6.49～7.54 (m, 5H, ArH), 8.03 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H11NO: C 74.53, H 6.83, N 8.70; found C 74.51, H 6.85, N 8.68.3l: 产率39.7%, 浅黄色油状液体; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.48～1.55 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.12～4.26 (m, 2H, CH2), 6.57～7.61 (m, 5H, ArH), 8.14 (s, 1H, NH). Anal. calcd for C10H11NO: C 74.53, H 6.83, N 8.70; found C 74.55, H 6.80, N 8.69.1.3 取代吲哚-3-甲醛4a～4l的合成在配有温度计、搅拌器和滴液漏斗的100 mL三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(10 mL), 冷却至0～5 ℃, 缓慢滴加三氯氧磷(1.0 mL), 滴毕, 继续搅拌20 min, 再于10 ℃以下滴加取代吲哚3a～3l (10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液, 滴加完毕后, 升温至35 ℃反应1 h, 在冰水冷却下加入水(6 mL), 再用30%的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9, 然后回流1 h, 冷却, 过滤, 滤饼用甲醇或乙醇重结晶得取代吲哚-3-甲醛4.4a: 产率91.6%, 类白色晶体, m.p. 132～134 ℃(文献值[16] m.p. 134～135 ℃); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (s, 3H, CH3), 7.39～8.43 (m, 4H, ArH), 10.27 (s, 1H, CHO), 12.56 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3153, 3112, 2950, 2869, 1716, 1625, 1492, 1388, 1268, 804 cm－1. Anal. calcd for C11H9NO3: C 65.02, H 4.43, N 6.90; found C 65.05, H 4.41, N 6.92.4b: 产率87.5%, 类白色晶体, m.p. 231～232 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (s, 3H, CH3), 7.67～8.85 (m, 4H, ArH), 10.06 (s, 1H, CHO), 12.52 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3230, 3114, 2952, 2827, 1708, 1646, 1448, 1378, 1284, 744 cm－1. Anal. calcd for C11H9NO3: C 65.02, H 4.43, N 6.90; found C 65.03, H 4.41, N 6.89.4c: 产率88.6%, 类白色晶体, m.p. 220～221 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (s, 3H, CH3), 7.90～8.58 (m, 4H, ArH), 10.06 (s, 1H, CHO), 12.49 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3164, 3097, 2980, 2825, 1714, 1643, 1508, 1303, 1250, 751 cm－1. Anal. calcd for C11H9NO3: C 65.02, H 4.43, N 6.90; found C 65.03, H 4.40, N 6.88.4d: 产率83.8%, 类白色晶体, m.p. 150～151 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.04 (s, 3H, CH3), 7.42～8.49 (m, 4H, ArH), 10.09 (s, 1H, CHO), 12.14 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3322, 3104, 2956, 2809, 1680, 1653, 1438, 1378, 1223, 786 cm－1. Anal. calcd for C11H9NO3: C 65.02, H 4.43, N 6.90; found C 65.01, H 4.46, N 6.87.4e: 产率87.1%, 类白色晶体, m.p. 154～156 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27～1.32 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.31～4.38 (m, 2H, CH2), 7.31～8.33 (m, 4H, ArH), 10.21 (s, 1H, CHO), 12.56 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3236, 3061, 2989, 2869, 1714, 1633, 1498, 1388, 1270, 813 cm－1. Anal. calcd for C12H11NO3: C 66.36, H 5.07, N 6.45; found C 66.37, H 5.05, N 6.44.4f: 产率89.3%, 类白色晶体, m.p. 159～161 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33～1.38 (t, J＝7 Hz, 3H, CH3), 4.31～4.38 (m, 2H, CH2), 7.60～8.77 (m, 4H, ArH), 9.98 (s, 1H, CHO), 12.52 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3251, 3102, 2987, 2819, 1693, 1656, 1529, 1390, 1228, 798 cm－1. Anal. calcd for C12H11NO3: C 66.36, H 5.07, N 6.45; found C 66.35, H 5.06, N 6.44.4g: 产率84.9%, 类白色晶体, m.p. 172～174 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33～1.37 (t, J＝5 Hz, 3H, CH3), 4.32～4.34 (m, 2H, CH2), 7.82～8.50 (m, 4H, ArH), 9.98 (s, 1H, CHO), 12.14 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3182, 3095, 2972, 2871, 1697, 1637, 1500, 1387, 1212, 796 cm－1. Anal. calcd for C12H11NO3: C 66.36, H 5.07, N 6.45; found C 66.34, H 5.08, N 6.46.4h: 产率82.7%, 类白色晶体, m.p. 145～157 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.37～1.41 (t, J＝8 Hz, 3H, CH3), 4.41～4.48 (m, 2H, CH2), 7.34～8.41 (m, 4H, ArH), 10.02 (s, 1H, CHO), 12.51 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3398, 3062, 2991, 2875, 1689, 1660, 1529, 1378, 1268, 760 cm－1. Anal. calcd for C12H11NO3: C 66.36, H 5.07, N 6.45; found C 66.33, H 5.08, N 6.43.4i: 产率86.7%, 类白色晶体, m.p. 135～136 ℃(文献值[17] m.p. 124～126 ℃); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.52～1.68 (t, J＝7 Hz, 3H, CH3), 4.22～4.29 (m, 2H, CH2), 6.71～7.95 (m, 4H, ArH), 10.58 (s, 1H, CHO), 12.34 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3185, 3050, 2970, 2877, 1641, 1519, 1386, 1241, 781 cm－1. Anal. calcd for C11H11- NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.83, H 5.83, N 7.40.4j: 产率89.8%, 类白色晶体, m.p. 160～162 ℃(文献值[18] m.p. 162 ℃); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32～1.38 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.00～4.07 (m, 2H, CH2), 6.85～8.20 (m, 4H, ArH), 9.89 (s, 1H, CHO), 12.04 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3220, 3060, 2975, 2873, 1635, 1521, 1382, 1211, 800 cm－1. Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.82, H 5.84, N 7.42.4k: 产率90.6%, 类白色晶体, m.p. 166～168 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33～1.37 (t, J＝8 Hz, 3H, CH3), 4.01～4.08 (m, 2H, CH2), 6.82～7.94 (m, 4H, ArH), 9.86 (s, 1H, CHO), 12.52 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3222, 3045, 2968, 2869, 1631, 1527, 1384, 1176, 08 cm－1. Anal. calcd566有机化学V ol. 26, 2006for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.85, H 5.81, N 7.42.4l: 产率85.4%, 类白色晶体, m.p. 178～180 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.40～1.45 (t, J＝6 Hz, 3H, CH3), 4.18～4.24 (m, 2H, CH2), 6.80～8.15 (m, 4H, ArH), 9.92 (s, 1H, CHO), 12.14 (s, 1H, NH); IR (KBr) ν: 3116, 3045, 2975, 2883, 1647, 1525, 1384, 1238, 784 cm－1. Anal. calcd for C11H11NO2: C 69.84, H 5.82, N 7.41; found C 69.81, H 5.84, N 7.39.1.4 3-醛基吲哚甲酸5a～5d的合成在配有温度计、搅拌器和滴液漏斗的100 mL三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(10 mL), 冷却至0～5 ℃, 缓慢滴加三氯氧磷(1.0 mL), 滴毕, 继续搅拌20 min, 再于10 ℃以下滴加取代吲哚3a～3d (10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液, 滴加完毕后, 升温至35 ℃反应1 h, 在冰水冷却下加入水(6 mL)后再加30%的氢氧化钠水溶液(20 mL), 然后回流5～6 h, 冷却, 用10%稀盐酸酸化至pH＝2～3, 析出固体, 过滤, 滤饼用DMF/水重结晶得3-醛基吲哚甲酸5a～5d.5a: 产率82.7%, 类白色晶体; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.30～7.33 (t, J＝5 Hz, 1H, ArH), 7.74～7.75 (d, J＝5 Hz, 2H, ArH), 8.29 (s, 1H, ArH), 10.47 (s, 1H, CHO), 12.47 (s, 1H, NH), 13.65 (s, 1H, CO2H); IR (KBr) ν: 3214, 3131, 2825, 2563, 1687, 1638, 1514, 1385, 1270, 785 cm－1. Anal. calcd for C10H7NO3: C 63.49, H 3.70, N 7.41; found C 63.47, H 3.68, N 7.44.5b: 产率82.9%, 类白色晶体; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.59～7.60 (d, J＝3 Hz, 1H, ArH), 7.88～7.95 (t, J＝3 Hz, 1H, ArH), 8.42 (s, 1H, ArH), 8.78 (s, 1H, ArH), 9.99 (s, 1H, CHO), 12.41 (s, 1H, NH), 12.68 (s, 1H, CO2H); IR (KBr) ν: 3230, 3112, 2832, 2551, 1681, 1619, 1446, 1301, 1236, 788 cm－1. Anal. calcd for C10H7NO3: C 63.49, H 3.70, N 7. 41; found C 63.50, H 3.68, N 7.39.5c: 产率78.1%, 类白色晶体; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.91～7.93 (d, J＝5 Hz, 1H, ArH), 8.22～8.24 (d, J＝4 Hz, 1H, ArH), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.55～8.57 (d, J＝5 Hz, 1H, ArH), 10.05 (s, 1H, CHO), 12.50 (s, 1H, NH), 13.23 (s, 1H, CO2H); IR (KBr) ν: 3183, 3118, 2804, 2601, 1689, 1627, 1504, 1381, 1297, 765 cm－1. Anal. calcd for C10H7NO3: C 63.49, H 3.70, N 7.41; found C 63.52, H 3.69, N 7.42.5d: 产率76.8%, 类白色晶体; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.40～7.43 (m, 1H, ArH), 7.96～7.98 (d, J＝7 Hz, 2H, ArH), 8.36 (s, 1H, ArH), 8.45～8.46 (d, J＝7 Hz, 1H, ArH), 10.09 (s, 1H, CHO), 12.06 (s, 1H, NH), 13.58 (s, 1H, CO2H); IR (KBr) ν: 3315, 3104, 2829, 2532, 1689, 1612, 1527, 1382, 1207, 782 cm－1. Anal. calcd for C10H7- NO3: C 63.49, H 3.70, N 7.41; found C 63.51, H 3.68, N 7.40.2 结果与讨论关于吲哚环的合成, 文献报道主要有三种方法: (1) Fischer吲哚合成法; (2) Reisert吲哚合成法; (3) Leim-gruber-Batcho吲哚合成法. 由于前两种合成方法所合成的吲哚环的2上连有一个羧基, 而要把2位上的羧基脱去需要很高的温度(一般200 ℃以上), 所以操作上比较困难. 因此我们选用Leimgruber-Batcho吲哚合成法来合成取代的吲哚. 该合成方法以各种取代的邻硝基甲苯类化合物为原料, 利用硝基的强吸电子效应, 使得硝基邻位上甲基具有一定的酸性, 可以与DMFDMA或DMFDEA和哌啶在溶剂DMF中缩合, 生成取代的β-哌啶基-2-硝基苯乙烯(2); 但取代甲氧羰基-2-硝基甲苯与DMFDEA或取代乙氧羰基与DMFDMA缩合时会发生酯交换反应而生成两种产物, 其反应式见Scheme 2.Scheme 2为了避免上述酯交换反应的发生, 应使用和烷氧羰基上的烷基相同碳原子数的缩醛与取代烷氧羰基-2-硝基甲苯缩合, 即取代甲氧羰基-2-硝基甲苯与DMFDMA 缩合, 而取代乙氧羰基-2-硝基甲苯与DMFDEA缩合, 这样就得到单一的缩合产物2. 2再用铁粉和冰醋酸还原得到取代吲哚3.按照文献[19]方法, 用制得的取代吲哚与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺反应后再经氢氧化钠水溶液水解而得到取代吲哚-3-甲醛的. 但是由于吲哚环上的酯基在碱性条件下会发生水解, 因此氢氧化钠的用量对合成取代烷氧羰基吲哚-3-甲醛有着一定的影响, 氢氧化钠用量太多会同时使吲哚环上的酯基也发生水解. 实验表No. 4 葛裕华等：取代吲哚-3-甲醛类化合物的合成567明, 当用氢氧化钠水溶液调节体系的pH＝8～9时, 酯基几乎不发生水解, 得到取代的烷氧羰基吲哚-3-甲醛4a～4h. 在合成5a～5d的过程中, 通过HPLC跟踪发现首先生成4a～4d, 本文通过加大氢氧化钠的用量使4a～4d不从反应体系中分离出来而继续水解, 得到5a～5d, 反应式见Scheme 3.Scheme 3这样既节省了时间, 也简化了操作步骤.在本文所合成的16个化合物中, 4e～4h, 4k～4l和5c～5d未见文献报道.References1 Sun, L.; Hu, J.; Chen, S.; Dai, Q. H. J. Beijing Polytech.Univ. 1997, 23(1), 22 (in Chinese).(孙莉, 胡娟, 陈莎, 戴乾圜, 北京工业大学学报, 1997, 23(1), 22.)2 Young, E. H. P. J. Chem. Soc. 1958, 3493.3 Zhang, Q.; Wen, R. Chin. J. Pharm. 1997, 28(9), 423 (inChinese).(张强, 闻韧, 中国医药工业杂志, 1997, 28(9), 423.)4 Hengartner, U.; Valentin, D.; Johnson, K. K.; Larscheid, M.E.; Pigott,F.; Scheidl, F.; Scott, J. W.; Sun, R. C.; Town-send, J. M.; Williams, T. H. J. Org. Chem. 1979, 44(22), 3741.5 Harvey, D. G.; Robson, W. J. Chem. Soc. 1938, 97.6 Yamada, F.; Kobayashi, K.; Shimizu, A.; Aoki, N.; Somei,M. Heterocycles1993, 36(12), 2783.7 Jiang, B.; Smallheer, J. M.; Amaral-Ly, C.; Wuonola, M. A.J. Org. Chem. 1994, 59, 6823.8 Dong, X. C.; Wen, R.; Zheng, J. B. Acta. Pharm. Sin. 2004,39(4), 259 (in Chinese).(董肖椿, 闻韧, 郑剑斌, 药学学报, 2004, 39(4), 259.)9 Somei, M.; Inoue, S.; Tokutake, S.; Yamada, F.; Kaneko, C.Chem. Pharm. Bull. 1981, 29(3), 726.10 Somei, M. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(10), 4109.11 Buchingham, J.; Donagny, S. M. Dictionary of OrganicCompounds, 5th ed., Chapman and Hall, London, 1982, 3, 330712 Buchingham, J.; Donagny, S. M. Dictionary of OrganicCompounds, 6th ed., Chapman and Hall, London, 1996, 4, 393813 Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Chem. Pharm.Bull. 1986, 34(6), 2362.14 Batcho, A. D.; Leimgruber, W. US 3732245, 1973 [Chem.Abstr. 1971, 75, 63605v].15 Somei, M.; Natsume, M. Tetrahedron Lett. 1973, 27, 2451.16 Demerson, C. A.; Philipp, A. H.; Humber, L. G. J. Med.Chem. 1974, 17(11), 1140.17 Somei, M.; Yamada, F.; Kuninoto, M.; Kaneko, C. Hetero-cycles1984, 22(4), 797.18 Buchheit, K. H.; Gamse, R.; Giger, R.; Hoyer, D.; Klein, F.;Kloppner, E.; Pfannkuche, H. J.; Mattes, H. J. Med. Chem.1995, 38, 2331.19 James, P. N.; Snyder, H. R. Org. Synth. 1985, 39, 30.(Y0506082 LI, L. T.; DONG, H. Z.)。

3甲基吲哚的合成研究进展

收稿日期：2011－07－15基金项目：榆林学院高层次人才科研启动基金项目（08GK30）。

作者简介：温俊峰（1978－），女，内蒙丰镇人，硕士，讲师，主要从事医药中间体合成研究。

Email ：wenjf －72@163．com3－甲基吲哚的合成研究进展温俊峰（榆林学院化学与化工学院，陕西榆林719000）摘要：3－甲基吲哚是一种重要的化工原料，在医药、香料、染料等许多领域有着广泛的应用。

3－甲基吲哚的合成方法很多，但普遍存在一些不利的因素，廉价、高效、绿色的合成研究仍是化学家关注的热点课题。

综述了3－甲基吲哚的化学合成方法及近年来合成上的研究进展。

关键词：3－甲基吲哚；合成；研究进展中图分类号：TQ65文献标志码：A文章编号：1008－3871（2011）06－0013－053－甲基吲哚又叫粪臭素，存在于粪便、甜根、蜜腺樟木、煤焦油等中，可从粪便或煤焦油中提取制得。

3－甲基吲哚作为一种重要的吲哚衍生物和合成中间体，在香料及医药等领域有着广泛的用途。

在香料方面，浓度较大的3－甲基吲哚有强烈的粪臭味，但是稀释后具有优美的花香味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合剂［1］，一般香料用的吲哚是煤焦油的提取品，而不用化学合成品，用量一般为千分之几。

另外，3－甲基吲哚是有效的医药中间体，在医药方面可以合成解热镇痛剂、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。

而且可以合成染料和植物生长激素等［2］。

3－甲基吲哚的应用十分广泛，但由于生产成本高，市场价格居高不下，因此，3－甲基吲哚的合成研究一直是化学家们十分关注和感兴趣的课题。

几十年来，国内外在此领域已进行了大量研究，取得了令人瞩目的成绩。

1以苯肼为原料的合成路线1．1Fischer 法Fischer 法是合成吲哚环类化合物最经典的方法，是以脂肪族全、酮及苯肼衍生物为原料，在酸性物质作用下经加热、分子内缩合、［3］σ迁移重排及脱氮环化等作用，形成吲哚环化合物［3］。

抗肿瘤化合物6-溴代吲哚-3-甲醇的设计合成

Ｃｏｐｕｄ６ＢｒｍｏＩｄｌ・・ｒｉｏｍｏｎ－ｏ－ｎｏｅ３・ｂｎｌ－Ｃａ
Байду номын сангаас
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（．Ｉｓｔｔｏｒｄｔｎｌｈｎｓｄｃｎ１ｎｔｕｅｆａｉｏａＣｉｅｅＭｅｉｅ＆Ｎｔｒｌｒｄｃ，ｏｌｅｏｈｒａｙｉＴｉｉａｕａＰｏｕｔＣｌｇｆａｍｃ，ｓｅＰ
ＮｗＤｕｓＲｓａｈＧａｇｈｕ５０３，ｈｎ）ｅｒｇｅｅｒ，ｕｎｚｏ６２Ｃｉａｃ１
Ａｂｓｒｃ：Ａｐｌｉｇ０一ｉｒｔｌｅｔａｓａｔｎｔｒａ，６－ｒｍｏｉｄｌ－一ａｂｉｏｗａｓｎｔｅｉｅｖａｔａｔｐｙｎｎｔｏｏｕｎｓｔｒｉｇｍａｅｌｉｂｏ —ｎｏｅ３ｃｒｎｌｓｙｈｓｚｄｉｍｕｔｐｅｓｅｒａｔｎｉｃｕｉｇｒｍｉａｉｎ，ａｄｌｌｋｃｎｅｓｔｏｌｉｌ－ｔｐｅｃｉｓｎｌｄｎｂｏｄｔｏｏｌｏ—ｉｅｏｄｎａｉｎ，ｃｃｉａｉｎ，ＶｉｓｉｒＨａｃｙｌｚｔｏｌｍｅｅ — ａｋｆｒｙａｉｎａｄｒｄｔｏｏｍｌｔｏｎｅｕｃｉｎ．Ｔｈｖｒｌｉｌｅｃｅ６．％．Ｔｈｔｕｃｕｅｆａｌｔｅｐｏｃｓｈａｅｂｅｎｅｏｅａｌｙｅｄｒａｈｓ２５ｅｓｒｔｒｓｏｌｈｒｄｕｔｖｅｃｎｉｍｅｙＥＳＩＭＳａｄＮＭＲ．Ｂａｅｎｔｅｓａｆｌｆｔｅｔｔｏｏｎｏｆｒｄｂ — ｎｓｄｏｈｃｆｏｄｏｈｉｌｃｍｐｕｄ，ｓｒｅｆ６ｓｂｔｔｔｄｉ — ｅｅｓｏ－ｕｓｉｅｎｉｕｄｌ一－ａｂｎｌａｅｐｅａｅｎｓａｃｏｈｅｔｒｄｇｌｋｏｏｎｓｏｅ３ｃｒｉｏｓｃｎｂｒｐｒｄｉｅｒｈｆｒｔｅｂｔｒ —ｉｅｃｍｐｕｄ．ｅｕＫｅｒｓ：ｉｄｌ－－ａｂｎｌｎｔ—ｕｒｈｒｃｕｉａｙｔｅｉｙｗｏｄｎｏｅ３ｃｒｉｏ；ａｉｔｍｏ；ｐａｍａｅｔｃｌｓｎｈｓｓ

吲哚-3-乙醛酰胺类化合物的合成及生物活性研究进展

２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｍａｒｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＸｉａｍｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｍｅｎ３６１１０２，Ｃｈｉｎａ；
３．ＺｈｅｊｉａｎｇＰｒｏｄｏｄｅｂｏｎｄＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｄｏｎｇｙａｎｇ３２２１１８）
ｒｔｆｏｒ１ｈ．ＩＤｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＭｗｉｔｈｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｍｉｎｏｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄＮ，Ｎ— ｄｉｉｓｏ — ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ．ＴｈｅｆｏｒｅｃａｓｔｏｆｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＩＤｗａｓｂｒｉｅｌｆｙｐｒｏｐｏｓｅｄ．
摘要：综述了吲哚＿３＿．乙醛酰胺类化合物（ＩＤ）的合成及生物活性的研究进展。ＩＤ具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗
炎、腺苷受体功能调节、缓解疼痛和抗类风湿关节炎等多种生物活性，在药物化学领域有广泛应用。ＩＤ的合成方法主要为：吲哚母核与乙酰氯在乙醚（或ＴＨＦ）中于室温反应１ｈ制得含草酰氯结构的中间体；中间体与取代胺基化合物和二异丙基胺乙基胺反应合成ＩＤ。并对ＩＤ未来的应用作了简要展望。参考文献３２篇

一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用[发明专利]

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210149432.3(22)申请日 2022.02.18(71)申请人复旦大学附属中山医院地址 200032 上海市徐汇区医学院路136号(72)发明人葛均波　陆仪静　杨文龙　孙爱军　(74)专利代理机构上海申汇专利代理有限公司31001专利代理师翁若莹(51)Int.Cl.A61K 31/404(2006.01)A61K 35/741(2015.01)A61P 9/10(2006.01)(54)发明名称一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用(57)摘要本发明公开了一种肠道菌群代谢物吲哚‑3‑甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用。

本发明应用apoE ‑/‑小鼠构建了动脉粥样硬化的模型，通过对主动脉斑块的大小，主动脉根部斑块情况及相关信号分子激活抑制等指标检测吲哚‑3‑甲醛对动脉粥样硬化的预防及治疗的作用，结果表明吲哚‑3‑甲醛能够显著降低高脂喂养小鼠的体重，同时能够减少主动脉斑块的大小。

本发明提供的吲哚‑3‑甲醛可以保护肠道黏膜屏障，同时又具备抗氧化抗炎保护主动脉内皮的功效，吲哚‑3‑甲醛是一种人体内源性的代谢产物，对生物体来说安全，其次，可结合益生菌益生元一起使用，降低患者对药物的抵触情绪，在临床上具有良好的应用前景。

权利要求书1页说明书3页附图7页CN 114601825 A 2022.06.10C N 114601825A1.一种肠道菌群代谢物吲哚‑3‑甲醛在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

2.一种肠道菌群代谢物吲哚‑3‑甲醛联合益生菌和/或益生元在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

3.一种用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物，其特征在于，包含医学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括吲哚‑3‑甲醛。

4.如权利要求3所述的用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物，其特征在于，所述的活性成分还包括益生菌和/或益生元。

吲哚-3-甲醇的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2010.12.22*CN101921223A*(21)申请号 201010165425.X(22)申请日 2010.05.07C07D 209/12(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(71)申请人南京锐马精细化工有限公司地址211525 江苏省南京市六合区马集镇街道(72)发明人薛志仁(54)发明名称吲哚-3-甲醇的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域，涉及有机化工中间体吲哚-3-甲醇的合成方法。

以吲哚、三氯氧磷和N ，N-二甲基甲酰胺为原料，通过Vilsmeier-Haack 反应合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体系，将反应、萃取、重结晶一次性完成，用硼氢化钠还原得吲哚-3-甲醇。

本发明方法反应条件温和，操作简便，可大大降低生产成本，产率较高，便于实现工业化生产。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页CN 101921223 AC N 101921223 A1.一种吲哚-3-甲醇的合成方法，其特征是以吲哚为起始原料，先合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体系，用硼氢化钠还原，再经浓缩、水解和精制得到吲哚-3-甲醇。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是包括以下合成步骤：A.吲哚-3-甲醛的制备：将三氯氧磷加入N，N-二甲基甲酰胺DMF中，然后再加入吲哚-DMF溶液，吲哚、三氯氧磷和DMF总用量的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶4.5～8.0，加入温度是0℃～20℃；然后升温至25℃～40℃，并于此温度下维持30～120min，再加水，用碱溶液调节pH 8～11，过滤，水洗，干燥，所得吲哚-3-甲醛用于下一步还原反应；B.吲哚-3-甲醇粗品的制备：将步骤A得到的吲哚-3-甲醛加入溶剂中，分次加入硼氢化钠，吲哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1.0∶0.3～1.0，溶剂包括甲醇、苯和甲苯，溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的4.0～10.0倍，还原温度为0℃～10℃；加完后于还原反应温度下维持0.5～8h，然后加入300～600mL水，再加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过50℃～90℃；再加水得到吲哚-3-甲醇粗品；C.吲哚-3-甲醇的精制：选用苯或甲苯作为溶剂精制步骤B得到的粗品；用苯精制，苯的用量为300～600mL；用甲苯精制，甲苯用量为600～900mL。

一种吲哚-3-甲醇和3,3`-二吲哚甲烷的同时提取方法[发明专利]

专利名称：一种吲哚-3-甲醇和3,3`-二吲哚甲烷的同时提取方法
专利类型：发明专利
发明人：魏小春,李占省,原玉香,张晓伟,赵艳艳,王志勇,杨双娟
申请号：CN201910109802.9
申请日：20190211
公开号：CN110541015A
公开日：
20191206
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种吲哚‑3‑甲醇和3,3'‑二吲哚甲烷的同时提取方法，属于植物提取领域。

本发明将十字花科蔬菜的可食性器官的新鲜样品破碎，得到新鲜样品后真空冷冻干燥后粉碎，得到干燥样品，将新鲜样品或干燥样品分别与柠檬酸‑磷酸盐缓冲溶液混合后进行酶解反应，得到酶解液用乙酸乙酯萃取后，将所得上清液进行蒸干，得到提取物与磷酸二氢钾‑磷酸氢二钾缓冲溶液混合后，再加入乙醇使吲哚‑3‑甲醇饱和，静置，得到3,3'‑二吲哚甲烷溶液和吲哚‑3‑甲醇提取物，分别蒸发，得到3,3'‑二吲哚甲烷和吲哚‑3‑甲醇。

本发明以十字花科蔬菜的可食性器官为原料，实现了吲哚‑3‑甲醇和3,3'‑二吲哚甲烷的同时提取。

申请人：河南省农业科学院园艺研究所,中国农业科学院蔬菜花卉研究所
地址：450000 河南省郑州市金水区花园路116号
国籍：CN
代理机构：北京高沃律师事务所
代理人：代芳
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吲哚-3-甲醇(I3C)抗肿瘤作用的研究进展

吲哚-3-甲醇(I3C)抗肿瘤作用的研究进展
戈畅;樊赛军
【期刊名称】《中国肺癌杂志》
【年(卷),期】2009(12)9
【摘要】@@ 在传统的肿瘤治疗方法中化疗仍是主要的肿瘤治疗手段之一,现有化疗药物副反应大、难以耐受等缺点,因此迫切需要发现高效、低毒、乃至天然的化疗成分.吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol,I3C)广泛存在于十字化科蔬菜中,包括花茎甘蓝、抱子甘蓝、萝卜、辣根、大白菜、花椰菜、水田芥菜等,(分子式如图1所示),是十字花科蔬菜中研究最多和最重要的一种抗肿瘤成分.
【总页数】3页(P1044-1046)
【作者】戈畅;樊赛军
【作者单位】215123,苏州,苏州大学放射医学与公共卫生学院;215123,苏州,苏州大学放射医学与公共卫生学院
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
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3.049 肿瘤化学预防天然药物——吲哚-3-甲醇研究进展 [J], 朱伟（综述）;杨杏芬（审校）
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