第3章非口服给药的吸收

溶于组织液
分配进入组织液
药物溶解于组织液
扩散 分配
药物被吸收
影响因素
• 药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药 物吸收的快慢。 • 混悬型注射液中助悬剂增加了注射液的粘 度，延缓药物的吸收。 • 混悬型溶液中的表面活性剂等其它附加剂， 亦会影响吸收，其作用与口服混悬液类似。
混悬型注射剂
• 静滴或静脉注射混悬型注射剂后，药物微 粒易被单核巨噬细胞吞噬，主要分布在肝 与脾。 • 油混悬液一般用于肌内注射，药物的吸收 可长达数星期至数月。 • 给药方式
– 真皮层、皮下组织
• 丰富的血管，不形成吸收屏障
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皮肤的构造
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药物在皮肤内的转运
制剂 释放 药物
通过表皮
通过附属器
角质层
皮脂腺
毛囊
汗腺
真皮
毛细血管吸收
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药物在皮肤内的转运
• 药物经皮吸收的主要屏障－－－角质层
– 皮肤的角质层除去后，药物的渗透性可增加数10倍至数百倍
• 皮肤对药物的代谢
• 亲脂性药物通过细胞内途径 • 亲水性药物通过细胞间亲水性孔道。 • 由于细胞间质的表面积小，渗透的路径曲折，药物的渗透的速度低， 吸收较慢。
二、鼻粘膜给药
• 鼻粘膜给药多用于局部作用，近年来研究发现许多药物通 过鼻粘膜给药可以获得比给药更好的生物利用度。某些难 以人鼻粘膜吸收的多肽和蛋白质类药物，通过加入吸收促 进剂，能够提高鼻腔吸收的生物利用度。
• 面积小，但结构疏松，其中蛋白占70%并形成基本骨架，其中镶嵌大 量类脂质形成多层双分子层排列 • 渗透阻力是类脂－－除去类脂，扩散明显， • 透皮促进剂主要改变脂质双分子层结构，提高流动性。
– 通过细胞膜扩散
• 角质层是一种致密的交联蛋白质网状结构，细胞内是大量的微丝蛋白 和丝蛋白的 • 不利于药物扩散，但面积大，能作用于蛋白质的促进剂，对药物渗透 影响较大。
• 促进剂有表面活性剂、保湿剂
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影响药物经皮渗透的因素
• 剂型因素
– 离子Байду номын сангаас入技术
• 针对离子型药物经皮肤附属器转运 • 在电压的作用下提高扩散的动力 • 有些大分子的多肽和蛋白质的药物可以经此方式吸 收
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• 腹腔内注射
– 以门静脉为主要吸收途径，药物在向组织分布 前首先通过肝脏后才转运至全身，因此很多药 物的生物利用度受到影响。 – 具有一定的危险性，多用于动物实验。
影响注射给药吸收的因素
• 生理因素
– 血管外注射时，注射部位的血流状态影响
• 血流丰富部位药物吸收快。上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌
溶液型注射剂
• 增稠
– 注射液中加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷 酮、明胶等高分子物质或油溶液中加入单硬脂 酸铝，使溶液粘度增加，肌内注射后，药物向 组织扩散速度减慢，延长了药物的吸收，起到 长效注射剂的作用。
• 借助淋巴转运达到长效、靶向作用
– 大分子物质或者结合物
混悬型注射剂
药物混悬于油中 溶出 药物溶解于油中
第三章
非口服给药的吸收
注射给药
• 给药部位与吸收途径
– 注射方法有静脉、肌内、皮下、鞘内、与关节 腔注射等数种 – 除关节腔内注射及局部麻醉药外，注射给药一 般产生全身作用。 – 注射部位不同，所能容纳的注射液容积，允许 的药物分散状态及药物吸收的快慢不同。
注射给药
• 静脉注射
– 首先被上腔静脉和下腔静脉中的血液稀释，由此进入 心脏并进一步泵入肺，最后进入动脉和靶器官。 – 生物利用度为100%。迅速注射后4min内血药浓度达到 最大 – 静脉注射的容量一般小于50ml。当药物的半衰期小或 需要大容量（100～1000ml）给药时，可以静脉滴注给 药。 – 肺首过效应
影响口腔粘膜吸收的因素
• 颊粘膜给药剂型因素
– 颊粘膜给药的表面积大，药物的渗透能力差于舌下粘膜，药物的 吸收和生物利用度不如舌下给药 – 受口腔中唾液冲洗作用小，能够在粘膜上保持相当长的时间 – 药物通过口腔粘膜吸收大多属于被动扩散。
• 药物可以通过细胞内和细胞间两种方式透过口腔粘膜。
– 药物的理化性质决定透过途径。
• 咀嚼粘膜：在硬腭和牙龈表面。 • 内衬粘膜：覆盖在除舌背部外的口腔组织表面 • 特性粘膜：表面有角质化和未角质化的上皮。
– 颊粘膜和舌下粘膜上皮均未角质化，表面积为 50㎝2 和 26㎝2，最有利于药物的吸收。
口腔粘膜的结构与生理
• 口腔的循环
– 口腔粘膜的血流量比较大，不会形成药物吸收 的限速过程。 – 从口腔吸收的药物可以避免肝脏的首过作用。
• pH对有些药物的影响
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影响药物经皮渗透的因素
• 剂型因素
– 透皮吸收促进剂
– 除了少数的剂量小和具有适宜溶解特性的小分子药物之外， 大部分药物的透皮速率满足不了治疗需要。
• 透皮吸收促进剂的作用机理
– – – – 可能是作用于角质层的脂质双分子 能够溶解角质层的类脂，影响药物在皮肤内的分配 促进皮肤的水化而提高药物的透皮速率。 作用于角质蛋白
• 药物通过皮肤附属器－－－主要是离子型药物
– 毛囊、汗腺、皮脂腺
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影响药物经皮渗透的因素
• 生理因素
– 个体的皮肤差异影响 – 不同的部位皮肤的渗透速率不同。
• 主要是因为角质层的厚度及附属器的密度不同引起
– 皮肤的水化能够改变药物的渗透性
• 水化的角质层密度降低，渗透性变大 • 对溶性药物的促渗作用明显
溶液型注射剂
• 一些药物的注射剂为了使药物溶解或稳定， 其注射液pH偏离生理条件，肌肉注射后在 组织液的pH下析出沉淀.
– 如苯妥英钠可溶于水，但为了增加稳定性用含 丙二醇40％和乙醇10％的混合溶媒溶解并调节 pH至12，肌肉注射时析出沉淀，一次注射吸收 过程长达4—5天。
• 油为溶媒的注射剂注射后，溶媒与组织液 不相溶，在注射部位形成储库，药物从油 中分配至组织液中缓慢释放。
• 分泌液
– 口腔粘膜表面覆盖一层0.07-1.00mm厚度的唾 液层，唾液的分泌量因人而异，并且具有时间 的差异性。 – 唾液PH值为5.8-7.4。其中含有粘蛋白，可以在 口腔表面形成一层薄膜。
影响口腔粘膜吸收的因素
• 生理因素
– 角质化是药物吸收的主要屏障
• 口腔粘膜的渗透性介于皮肤和小肠粘膜之间
肌肉注射
– 影响药物吸收的因素
• 一般吸收完全，有一些药物肌内注射后吸收缓慢而 不完全 • 以水为溶媒的吸收快，油溶液或混悬剂吸收慢 • 注射部位 • 血流量愈大，吸收愈多 • 存在肺首过效应
皮下与皮内注射
• 皮下
– 由于皮下组织血管比较少，血液流动的速度比肌肉组 织慢，故皮下注射药物的吸收较肌内注射慢，有些甚 至比口服慢。 – 需要延长药物作用时间的药物可以采用皮下注射。 – 皮下注射量不宜过大，1-2ml
– 水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O／W乳剂＞W ／O乳剂＞油混悬液。
溶液型注射剂
• 大部分注射剂是药物的水溶液，很快被吸 收。 • 一些水难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘 油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒制成 注射液时，注射入肌肉组织后，溶媒被体 液稀释析出药物沉淀。
– 这类注射剂注射后小部分溶解的药物较快吸收， 大部分药物以固体状态滞留在组织中缓慢地吸 收，有可能使得药物吸收不规则或不完全。
– 分子量小的药物进入毛细血管 – 药物的油／水分配系数对药物的吸收影响不大。
• 毛细血管的膜孔可以通过200-800分子量的药物
– 对于难溶性药物的溶解度能够影响吸收。 – 药物与体液中的蛋白质大分子结合，能够显著影响药 物的吸收。
剂型因素
• 药物从制剂中释放的速度是药物的限速因 素。 • 各种注射剂中药物的释放速度按以下次序 排列：
– 对于水溶性大分子药物或者油溶媒注射液，淋巴液的 流速会影响药物的吸收。 – 肌肉注射后，注射单位的按摩与热敷能够促进药物的 吸收。 – 运动可以使肌肉的血管扩张，血流加快，药物的吸收 加快。
影响注射给药吸收的因素
• 药物的理化性质
– 分子量大的药物以淋巴系统为主要吸收途径
• 难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔 • 3nm
第二节皮肤给药
• 皮肤的构造与药物的转运
– 皮肤的构造 – 正常人的皮肤表面18000cm2。 – 皮肤是由表皮、活性表皮层、真皮、皮下组织三部分 组成，厚度在0.4～5mm之间。 – 表皮是药物渗透的主要屏障－－－角质层 – 活性表－－皮层透明层、粒层、棘层及基层。
• 为水溶性环境是脂溶性药物的渗透屏障
• 皮内
– 将药物注入真皮 – 注射一般适用于诊断与过敏试验用。
其它部位注射
• 动脉注射
– 可使药物直接进入作用部位 – 无肺首过效应 – 危险性大，少应用。 – 药物靶向特殊组织或者器官使用
其它部位注射
• 鞘内注射
– 可用于克服血脑屏障。
• 药物经血流向中枢神经系统转运时，可能要通过血脑屏障和血-脑脊液屏障。
• 部分药物在肺中可能被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮存， 静脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位，该现象被称为 “”。
肌肉注射
– 应用广泛
• 肌内注射给药比静注简便安全，比皮下刺激性小
– 药物经肌内注射有吸收过程
• 血管丰富.1000根毛细血管/mm2 • 毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤 过两种方式转运，通过速度比其它生物膜快 • 一般认为脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散； 水溶性药物中分子量小的可以穿过毛细血管内皮细 胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管 • 水溶性药物吸收低于脂溶性药物 • 分子量很大的药物，只能以淋巴系统为主要吸收途 径，吸收相对较慢。
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第三节粘膜给药
• 一、口腔 • 口腔粘膜的给药可以发挥局部或者全身的 治疗作用。
– 局部作用剂型多为溶液型或者混悬型漱口剂， 气雾剂、膜剂、口腔片膜剂等，用于治病口腔 溃疡、细菌或者真菌感染。 – 全身作用常采用舌下片、粘附片、贴膏。
口腔粘膜的结构与生理
• 粘膜的类型
– 口腔粘膜总的面积是200㎝2 ,不同部位的粘膜 结构、厚度和血流供应不同。 – 依其结构可以分为三种不同类型的粘膜：
– 病变的皮肤对药物的通过性也不同 – 皮肤的温度升高有利于药物渗透
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影响药物经皮渗透的因素
• 剂型因素
– 药物的理化性质
• 药物的分子的大小
– 分子量小的药物容易透过。分子量大于600不能自由通过 角质层。
• 低熔点、油/水分配系数适当者易通过
– 药物油／水分配系数大的药物易进入角质层，因而透皮速 率大。 – 脂溶性太强不易通过活性表皮和真皮层 – 药物的透皮速率与分配系数不成正比关系。
– 在酶作用下氧化、水解、结合、还原 – 代谢作用比较小 – 也有前体药物的设计
• 茶碱、甲硝唑等，设计为脂溶性前体，提高渗透性，经皮代谢成母体 进入血流。
• 药物在皮肤内能够形成积蓄
– 部位是角质层 – 延长药效
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药物在皮肤内的转运
• 药物通过角质层经过两种途径扩散－－主要是分子型药物
– 通过细胞间隙－－主要途径
– 动脉、静脉、腹腔注射
乳浊型注射剂
• 乳浊型注射剂(O/W型)静脉注射后，系统的 巨噬细胞吞噬乳滴，脂溶性药物富集于单 核吞噬细胞系统丰富的脏器，如肝、脾、 肺、肾等。
– 适用于治疗肿瘤的淋巴转移和淋巴造影等
• 乳浊型注射剂还可作为长效注射剂
– 吸收过程中药物需从内相向外相转移，延缓了 药物的释放，起到长效作用。
• 药物分子型易通过生物膜
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影响药物经皮渗透的因素
• 剂型因素
– 给药系统的性质
• 不同的剂型，药物释放的能力不同。药物从给药系 统中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透。 • 溶解与分散药物的介质非但会影响药物的释放，有 些亦会影响皮肤的渗透性。
– 不同介质对药物亲和力不同，影响药物在给药系统与皮肤 之间的分配。药物在介质中溶解度大意味着药物与介质的 亲和力大，使药物在皮肤和介质之间的分配系数降低，因 而会降低透皮速率。
– 药物吸收以被动扩散为主 – 影响口腔粘膜给药的最大的因素是唾液的冲刷 作用。 – 口腔中的酶对于一些药物可以被代谢失活。
影响口腔粘膜吸收的因素
• 剂型因素
– 口腔粘膜给药作为全身作用主要是通过舌下粘
膜和颊粘膜吸收。
• 舌下粘膜的吸收速度快，可以避免肝脏的首过作用， 但是容易受唾液的冲刷作用，药物停留时间短，因 此要求舌下给药的剂型药物溶出速度快、剂量小、 作用强。