癌基因与抑癌基因
分子生物学第二十二章癌基因、抑癌基因
癌基因和抑癌基因
1
肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱 所致的细胞无节制增殖的结果。
癌基因—细胞正增殖信号 抑癌基因（肿瘤抑制基因）—细胞负增殖信号 基因组维护基因
2
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 3
癌基因、抑癌基因与细胞生长
抑癌基因 癌基因
产物
负调控 正调控
细胞
生长因子
4
第一节
增强。 2．表达融合蛋白
慢性粒细胞性白血病:bcr-abl融合基因 9号染色体ABL → 22号染色体BCR → BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL
(TPK活性)
20
21
（四）原癌基因获得启动子或增强子而激活
原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 例：禽白血病病毒（ALV）感染细胞后诱发
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（三）BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCRABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如： 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有
节细胞生长与分化的多肽类物质。
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作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)
29
30
二、生长因子作用机制
与膜受体结合
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
生长因子–受体
蛋白激酶活化 复合物，活化
相关基因
启动因子
癌基因和抑癌基因
多发性神经纤维瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤，
催化Rnas失活
肉瘤，胶质瘤
现已知约有30多种TSG（Nature， Vol 409， Feb， 2001）
28
原癌基因 （proto-oncogene）
细胞内参与生长调控、易于引起癌变的基因
癌基因
能引起细胞恶性转化的核酸片断，它能促进 细胞的生长、增殖。
1
癌基因的发现
1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录 病毒）。
1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为 癌细胞。
1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆 转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主 细胞的恶性转化。
一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量 表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性 转化。
6
癌基因的功能和分类
编码产物分布于细胞的不同部位,
依其编码产物功能分类：
1 生长因子：
sis PDGF
2 生长因子受体： erbB1 EGFR
3 信号传递因子： Ras
4 核转录因子： myc JUN FOS
7
癌 基 因 在 细 胞 内 的 分 布
12
DM
3 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染 色体上的位置发生改变,易位到启动子或 增强子附近而被激活,或与其他高表达基 因形成融合基因. CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+
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14
15
4 启动子插入（promoter insertion）
3
4
5
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
13
3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
14
15
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4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
癌基因抑癌基因.
.与RB蛋白协同调控细胞周期，防止细胞过 度增长
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3、P16与RB蛋白的相互关系 4、P16基因失活与肿瘤的发生。
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Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的 抑癌基因。Rb的突变导致视网膜瘤。散发性Rb发 生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双 眼，3岁左右发病形成多个肿瘤。
在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被 细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2 ）磷酸化失活而释放出 转录因子E2F，促进蛋白质的合成，使细胞周期运行。
3、Rb基因失活与肿瘤发生
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E2F是与细胞周期运行相关的转录激活因子，它可激活DNA
聚合酶、二氢叶酸还原酶、胸苷酸激酶等的转录。
G0 G1期
Rb蛋白
E-2F
DNA
S期
Rb蛋白
E-2F
P
DNA mRNA
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散发性和遗传性Rb功能丧失的机理
合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时，则可以重 现其致瘤性，从而证明该染色体携带抑癌基因。
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细胞杂交试验
正常细胞
杂交融合
肿瘤细胞
肿瘤细胞1 杂交融合
非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞2
正常细胞
非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞
失去某些基因
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分子肿瘤学3癌基因与抑癌基因
• 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失
• 二者的同源序列有一定程度的差异，功能 上也有差异
2、细胞癌基因的特点:
1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。
3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基 因机制（epigenetic)
• DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录 的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras 基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致 原癌基因激活
4、基因扩增（gene amplification)
原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增 多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正 常p21ras在高浓度时具有转化活性。
（6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。 编码产物为反式作用因子，们于核内， 可与某些特定的DNA结合，影响复制、 转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋 亡
（三）原癌基因活化的机制
1、逆转录病毒激活原癌基因 插入激活或插入致突变 转导激活
2、人类原癌基因的激活 点突变 基因易位（重排） 基因扩增 外基因机制
（1）Initiating Stage： 细胞受癌 性启动因子作用，DNA发生改变，成 为癌前细胞，但表型正常。各种干细 胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因 子更敏感
（2）Promoting Stage： 在启动因子 和促癌因子的协同作用下，细胞出现 恶性。
• 启动因子：低剂量，一次接触，本身有 致癌性
激酶活性。
bcr
abl 9
22
t(9;22)(q34;q11)
9 bcr/abl
癌基因和抑癌基因
二、抑癌基因有多种失活机制
1. 抑癌基因的作用特点： （1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激 活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。 1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。 （2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因 只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发 挥其抑癌功能。 （3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其 一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即 正常p53蛋白的功能。
（四）原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节
1. 细胞外生长因子 2. 跨膜生长因子受体 3. 细胞内信号转导分子 4. 核内转录因子
类别 细胞外生长因子 跨膜生长因子受体
细胞内信号转导分子 核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例
癌基因名称
SIS INT-2
EGFR HER-2 FMS、KIT
三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用
（一）RB基因
Rb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相
关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活
性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。
Rb的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控
蛋白质的直接控制。
E2F
低磷酸化Rb对细胞周期的负调节作用是
通过与转录因子E2F-1的结合而实现的。
促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
癌基因和抑癌基因名词解释
癌基因和抑癌基因名词解释癌症是目前威胁人类健康的重大疾病之一，全球每年有数百万人因癌症而死亡。
癌症的发生与遗传基因密不可分，而在遗传基因中，癌基因和抑癌基因是极为重要的两类基因。
在本文中，我们将详细解释这两类基因的概念和作用。
1.癌基因癌基因指的是参与调控细胞生长、分化、凋亡等进程的基因，当它们出现突变、缺失、过度表达等异常情况时，会对细胞功能造成影响和改变，导致细胞增殖和癌症的发生。
而癌基因突变是引起肿瘤发生和发展的主要原因之一。
有许多种癌基因已经被发现并研究，比如RB、TP53、MYC等，它们的突变或过度表达与多种癌症的发生有关，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌等。
而某些癌基因的突变可能与家族肿瘤病的形成有关。
当癌基因被发现后，研究者就会尝试设计治疗方法针对其突变进行准确治疗，比如针对EGFR基因突变的药物治疗对肺癌病人的治疗效果显著提升。
2.抑癌基因抑癌基因通常被称作抑制肿瘤基因或肿瘤抑制基因，是指能够调节细胞生命周期、遏制细胞增殖、促进细胞凋亡等进程的基因。
抑癌基因的主要作用是抑制肿瘤发生，并能够对人体细胞中的异常细胞进行稳定的遏制作用。
抑癌基因的失活也是导致肿瘤发生的重要原因之一，引起抑癌基因子突变的原因可能包括紫外线辐射、抗肿瘤药物化疗、病毒感染等。
常见的抑癌基因如BRCA1、BRCA2、P16、P53等，它们的异常变异与多种肿瘤的发生和愈后有关。
抑癌基因突变也可通过遗传方式传递，如果家族中已经有家族性肿瘤病发生，则需要进行相应的基因检测和预防。
3.癌基因和抑癌基因在治疗中的应用在癌症的治疗中，癌基因和抑癌基因的研究有助于更好地理解疾病的发生和治疗，有助于发现更有效的治疗方法和预防策略。
例如，在肿瘤治疗中，针对癌基因和抑癌基因的突变状态，可以选择使用针对基因突变的精准医疗方式，如选择性靶向药物、基因治疗和免疫治疗等。
而通过采用基因检测，可以及时识别癌症高风险人群和家族性肿瘤病患者，有效进行预防策略。
癌基因和抑癌基因
染色体定位：13q14 基因结构：≥200 kb，27个外显子，转录产物4.7 kb 蛋白产物：长度 928个氨基酸 分子量：105 kD (P105-RB) 部位：核内 功能：在G0，G1期与E2F结合，抑制E2F的转录活性，抑制多种原癌基因表达，控制细胞周期信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。
逆转录病毒
逆转录病毒
前病毒：整合到细胞DNA中，两端带有LTR的DNA中间体。 前病毒→表达→组装成新病毒颗粒→细胞表面出芽
急性转化性反转录病毒 Acute Transforming Retrovirus
感染特点：潜伏期短 不能独立感染，需要辅助病毒 具有体外恶性转化相应靶细胞能力 结构特点：结构基因常常有不同类型缺损，是复制缺陷性非感染性病毒，获得了特定序列，即外加基因（癌基因）取代了基因组的一部分。 通常只含一种癌基因。
1、逆转录病毒
逆转录病毒是RNA病毒，含编码依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶）基因。 3个结构基因(5’-gag--pol--env--3’) : gag--- 核心蛋白 pol---反转录酶 env---病毒外壳蛋白 长末端重复序列（long terminal repeats, LTR）:含启动子、增强子和polyA添加信号
p53基因的功能
与DNA结合，在G1期检查DNA损伤点，监 视基因组完整性 a.抑制cyclin A表达 b.阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物结合 c.其氨基末端区有转录激活作用，激活某些抑制细胞分裂的基因表达
p53基因的功能
细胞未受损伤时，p53与mdm2结合，运送到细胞浆，泛素化而降解。 细胞受损伤时，p53被磷酸化，与mdm2解离，激活某些抑制细胞分裂的基因转录。
癌基因与抑癌基因名词解释
癌基因与抑癌基因名词解释癌基因和抑癌基因，这俩名字听上去就有点儿高大上，其实它们就像是细胞里的“好人”和“坏人”。
想象一下，你在一个聚会上，癌基因就是那个爱捣乱、总想引起注意的家伙。
而抑癌基因呢，简直就是那位热心肠的朋友，老想把一切搞得有条不紊，避免大家出糗。
癌基因一旦兴风作浪，细胞就可能变得疯狂，开始不受控制地分裂，咱们都知道，这可不是什么好事，对吧？就像是一个不听话的孩子，天天闹腾，让家长头疼不已。
而抑癌基因呢，它就像是个警察，时刻盯着那些乱七八糟的细胞，试图把它们拉回正轨。
要是没有抑癌基因的“守卫”，癌细胞就会肆无忌惮，真是让人感到心慌慌。
说到癌基因，咱们就不得不提“突变”这个词。
就像是电影里的反派角色，癌基因通常是由于一些外部因素，像辐射、化学物质等，导致细胞里的DNA发生了变化。
这就好比你一不小心按错了按钮，搞得整个系统瘫痪。
结果细胞开始失控，像是上了发条的玩具车，越滚越远，根本停不下来。
哎，这就很糟糕，细胞不听话，咱们的身体自然也就受了影响，没准儿就给癌症找了个机会。
说实话，这样的情况真是让人捏一把汗，癌基因简直就是健康的“终结者”。
而抑癌基因呢，简直就是逆转这一切的英雄。
它们的任务就是保持细胞的“正常秩序”，确保细胞分裂得当，不至于变得疯狂。
这就像是家里的老大，负责维持家庭和谐。
只要抑癌基因正常工作，癌基因就难以逞凶，咱们的身体就能保持健康。
可一旦抑癌基因出了问题，就像是老大失职，整个家就会乱成一团。
细胞就会不受控制地分裂，慢慢地就可能演变成癌症，这个时候，谁也救不了你。
你可能会问，这些基因是怎么产生的呢？咱们的基因就像一本厚厚的书，每一页都写满了关于生命的秘密。
癌基因和抑癌基因的故事，往往就是在这些“书页”上演的。
突变、损伤、环境影响等等，都可能改变这些基因的命运。
它们原本是好的，结果却因为某种原因变得不那么靠谱了。
这就像是一个好端端的孩子，被坏朋友带坏了，真让人心疼。
说到底，癌基因和抑癌基因在我们的生命中扮演着重要的角色，咱们可得好好保护它们。
癌基因与抑癌基因
癌基因与抑癌基因0912402017⏹通常细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的,一类是由癌基因所产生正调节信号:促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化.当该信号发生失常时,表现为肿瘤细胞的恶性生长;⏹另一类为抑癌基因产生的负调节信号:它能抑制增殖,促进分化,成熟和衰老,最终凋亡.在正常生理情况下,癌基因产生的正调节信号与抑癌基因产生的负调节信号在细胞内产生相互拮抗效应,维持平衡,对细胞的生长,增殖和分化进行精确调控.癌基因癌基因的概念:凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及生长有关的转录调节因子的基因均归属于癌基因范畴。
癌基因分类:细胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因含有病毒的启动子和增强子LTR gag pol env src LTR 长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构病毒癌基因的来源:⏹病毒癌基因并非逆转录病毒固有的基因.根据逆转录病毒生活史中有病毒DNA整合在宿主细胞基因组中的这一环节,推测病毒癌基因起源于宿主细胞.⏹此推测于1976年由Bishop等以v-src作探针,用分子杂交方法证实在正常鸡和其它脊椎动物的基因组中存在.因此将正常细胞中存在的与病毒癌基因同源的基因称为原癌基因或细胞癌基因,并在基因前冠以前缀c,如c-src细胞癌基因⏹细胞癌基因广泛分布在生物界,同时结构上具有很大的同源性.⏹细胞癌基因的表达产物对细胞正常生长,繁殖,发育和分化起着精密的调控作用.若细胞癌基因结构发生异常或表达失控,必然导致细胞生长增殖和分化异常,可能会形成肿瘤.细胞癌基因特点:1.分布广泛;2.基因序列具有高度保守性;3.其作用是通过表达产物蛋白体现的;4.在一些因素作用下,基因一旦激活,会形成癌性细胞转化基因.原癌基因激活的机制1.获得启动子与增强子2.基因易位:人Burkit淋巴瘤,位于8号染色体的c-myc移至14号染色体免疫球蛋白重链基因的调节区附近.3.原癌基因扩增：人的急性粒性白血病细胞株HL-60细胞中C-myc大量扩增。
癌基因与抑癌基因
Oncogene and tumor suppressor gene
刘玲 生物化学教研室
细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：
正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调
控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因起作用；
负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑
LTR
调节和 产生病 产生逆转 产生病 产生酪 启动转 毒核心 录酶和整 毒外膜 氨酸激 蛋白 酶 蛋白 合酶 录 在逆转录病毒的双链cDNA 合成过程中，病毒5＇端和 3＇端的独特序列重复复制，两末端各增加了另一端的U序 列，从而形成长末端重复序列LTR（long terminal repeat）。LTR中含有病毒的启动子和增强子.
癌基因分类
按癌基因家族分类 按功能分类
按家族体系分类
家 族 成 员 产物作用 src家族： src、abl、fgr、fes、 TPK活性 yes、fps、 lck、kek、 fym、lyn、tkl ras家族： H-ras、K-ras、N-ras 小G蛋白， myc家族：c-myc、N-myc、L-myc jun、 fos sis家族： 仅sis 产物定位 膜内侧或跨膜
癌基因发挥作用。 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂 、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细 胞内信息传递系统刺激细胞增殖。
促进细胞生长增 殖,阻止分化
抑制增殖，促进分化 、 成熟、衰老和凋亡
正 调 信 号
细胞正常
负 调 信 号
第一节 癌基因(正调因素)
• • • • 癌基因概念 病毒癌基因 细胞癌基因 癌基因产物及功能
一、病毒癌基因(virus oncogenes)
癌基因、抑癌基因
第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子一．癌基因(oncogene)：细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。
原癌基因(pro-onc)：存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。
也称细胞癌基因(c-onc)。
二.病毒癌基因（V-onc）：存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。
反转录病毒的基因组整合到细胞的原癌基因附近时，通过复杂的重排和重组，可将细胞的该原癌基因转导到自己的基因组内，使原来的野生型病毒成为携有转化基因的病毒。
在转导过程中，新获得的细胞癌基因常取代了部分或全部的原来的病毒基因(gag，pol，env)使这种具有致癌能力的RNA病毒成为一种缺陷型。
以致它们的繁殖须依靠细胞内的同时感染的野生型辅助病毒(helper virus)提供必要的蛋白。
V-onc一般地均较相应的C-onc有强得多的转化能力。
三．细胞癌基因：是维持细胞正常功能的重要成分。
在控制细胞生长分化中起重要作用，只有当它的结构或调节区域发生变化，使其被激活，影响了正常生物功能时，才使得细胞发生转化，发生癌变。
1.特点：广泛存在于生物界；基因序列高度保守；维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用；被激活后，导致正常细胞癌变。
2.家族分类：src家族（产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导）、ras家族（编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节）、myc家族（编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用）、sis家族（编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖）、myb家族（核内转录因子）。
四.癌基因活化的机制:1.获得启动子与增强子:逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。
医学：癌基因与抑癌基因
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肿瘤转移
癌基因的突变还与肿瘤转移有关，一些基因的突变可以促进 肿瘤细胞的侵袭和转移，从而影响疾病的进展和预后。
抑癌基因突变与疾病
抑癌基因突变
抑癌基因的突变可以增加个体患癌症的风险，这些基因通常起到抑制细胞生长 和肿瘤形成的作用，当它们发生突变时，其抑制肿瘤生长的作用被削弱或丧失。
遗传性癌症综合征
一些抑癌基因的突变可以导致遗传性癌症综合征的发生，如Li-Fraumeni综合征、 Rb综合征等，这些综合征患者通常在较年轻时患上癌症，且具有家族聚集性。
了解癌基因和抑癌基因的作用机制， 可以为癌症的预防和干预提供新的思 路和方法。
靶向治疗
癌基因和抑癌基因的突变可以成为癌 症治疗的靶点，通过针对这些突变基 因的治疗，可以有效地抑制肿瘤的生 长和扩散。
癌基因与抑癌基因的研究历史与发展
研究历史
自20世纪70年代以来，科学家们开始 发现与癌症相关的基因，并逐渐揭示 了癌基因和抑癌基因在癌症发生和发 展中的作用。
癌基因与抑癌基因突变在肿瘤发生中的作用
肿瘤发生
癌基因和抑癌基因的突变在肿瘤发生中起着重要作用，它们的突变可以导致细胞生长、分化和凋亡等 过程的异常，从而引发肿瘤的形成和发展。
预后判断
检测癌基因和抑癌基因的突变可以用于判断疾病的预后和指导治疗，一些突变的基因可能对某些治疗 手段敏感或耐药，因此了解这些突变信息有助于制定更有效的治疗方案。
04 癌基因与抑癌基因的治疗 策略
基于癌基因的治疗策略
靶向治疗
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
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04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
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RNA肿瘤病毒携带的癌基因特点：
具有急性转化细胞能力 来源于宿主细胞基因组 在宿主细胞基因组中有副本 (与宿主细胞癌基因高度同源)
1911年Rous首先发现含鸡肉瘤病毒的无细胞 滤液注射到健康鸡体内可诱发白血病。
命名为鸡Rous肉瘤病毒（RSV)逆转录病毒 建立经典“病毒致癌学说”
鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白
产生酪氨 酸激酶
保证病毒在宿主细胞的繁殖
反转录RNA病毒感染宿主细胞后将病毒RNA反转录成双链的 DNA,然后在宿主染色体的原癌基因旁整合。在病毒成熟前，病 毒DNA要转录成RNA,但将原癌基因也一起转录下来；后经过突 变，使原癌基因突变成癌基因，成为病毒RNA的一部分被包装 进入病毒的蛋白质外壳内。
如myc、ras、src等。
（一）病毒癌基因
肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细
胞转化成癌细胞的动物病毒。 1/3
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根据病毒核酸组成,分为DNA病毒和RNA病毒
（即逆转录病毒）。
病毒癌基因*：存在于病毒基因组中，体内使
敏感宿主产生肿瘤或体外导致培养细胞恶性转化
的基因。
。
DNA肿瘤病毒携带的癌基因特点：
足够时间修复DNA
修复失败，P53启动细胞程序死亡 阻止可能诱发癌变细胞产生。
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P53蛋白——基因卫士
P53蛋白 酸性区
核心区
碱性区
DNA损伤
复制因子A P53蛋白
P21基因
P53蛋白
P21蛋白 细胞停滞于G1期
细胞自杀
P53蛋白 抑 制
解链酶
病 毒 癌 基 因 的 来 源
二、细胞癌基因
细胞癌基因是一类普遍存在于正常细胞内调控细 胞增殖和分化的重要基因。
在正常细胞中以非激活形式存在，不会自发诱导 癌症，故又称为原癌基因(proto-oncogene)。
原癌基因是细胞基因组的正常成分，是一类编码关 键性调控蛋白的正常细胞基因，参与细胞生长、增 殖、分化各环节的调控。
Rb基因编码的蛋白主要功能与细胞周期密切相 关，促进细胞分化，抑制细胞增殖。
第19章 癌基因、抑癌基因和生长因子
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
抑癌基因 负调控
癌基因 产物
正调控
生长因子
细胞
调节细胞生长、分化的基因主要有两类：
正调节信号：促进细胞生长和增殖，阻止发生终末 分化。（调控失常表现为肿瘤细胞的恶性生长，大 多数癌基因（oncogene）起此作用）
相互制约、维持平衡
*p53基因定位于人染色体17p13,长约20Kb，有11 个外显子，p53基因编码的蛋白为p53蛋白，是一种 转录因子。 有磷酸化和非磷酸化两种形式 ，非(低)磷酸化时有 活性! p53基因的主要功能是*: 1.抑制细胞从G1期进入S期,起负调控作用。 2.可激活某些DNA损伤修复蛋白,保持基因组稳定。 3.诱导细胞凋亡。
（四）生长有关的核内转录因子 如转录因子、DNA结合蛋白等
细胞癌基因的分类及其产物
按其表达蛋白的功能分为： sis家族 ------生长因子类 src家族 ----- 生长因子受体/酪氨酸蛋 白激酶类 ras家族 ----- GTP结合蛋白类 myc家族 ----- 核内DNA结合蛋白类 myb家族 ----- 核内转录因子类
（四）点突变 可造成蛋白质结构的变异。
第二节 抑癌基因
anti-oncegene
一、抑癌基因
（一）基本概念 抑癌基因（anti-oncogene）是一大类可抑制细胞
过度生长并有潜在抑制细胞恶性转化作用的基因。
这类基因的失活可导致细胞癌变,但需要二个等 位基因均发生突变才起作用，故称为:隐性癌基因。
2、 Rb基因
是第一个被克隆和测序的抑癌基因。为视 网膜母细胞瘤（retinoblastoma）易感基因。
Rb基因定位于人染色体13q14,长约180Kb，有27 个外显子。
Rb基因编码的蛋白为105kDa的蛋白，分布于核 内，是一种DNA结合蛋白，有磷酸化和非磷酸化两 种形式 ,非磷酸化时有活性!
也是一类细胞的正常基因， 具有重要的生理功能。
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(二) 常见的抑癌基因
（三）抑癌基因举例
对抑癌基因作用机制了解较充分的为 p53 和Rb。
1、p53基因 p53基因是与人类肿瘤相关性最高的基因，
至少涉及所有肿瘤的一半以上。 野生型 p53基因是抑癌基因，而突变型 p53
基因起癌基因的作用。
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四、癌基因活化的主要机制
（一）获得启动子与增强子 如逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组
所携带的LTR（含较强的启动子和增强子） 插入到细胞原癌基因附近或内部。
（二）基因易位 使原来无活性的原癌基因移至某些强的
启动基因或增强子附近而被活化。
（三）原癌基因扩增 原癌基因数量的增加或表达活性的
增强，产生过量的表达蛋白质。
细胞癌基因＝原癌基因
细胞癌基因的特点*: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、表达的产物对细胞生长增殖起正调节作用; 5、被异常激活后，可导致细胞恶性转化。
病毒癌基因与细胞癌基因比较
1. v-onc通常丢失c-onc两端的某些序列 2. v-onc没有内含子 3. v-onc外显子与同源的c-onc也有微小差
负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老， 最后凋亡。（抑癌基因（anti-oncogene）在这方面 发挥作用）。
第一节 癌 基 因 oncogene
癌基因(oncogene) ：指具有致癌能力
或致癌潜能的基因的总称。
癌基因的分类 1、病毒癌基因 2、原癌基因或细胞癌基因
癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，
别 4. v-onc出现碱基取代或缺失较c-onc常见
三、原癌基因的产物
（一）细胞外的生长因子
如血小板源生长因子（PDGF）、表皮生 长因子（EGF）、转化生长因子（FGF）等
（二）生长因子受体
如表皮生长因子受体（EGFR）、集落刺 激因子受体（CSFR）、神经生长因子受体 （NGF）等
（三）细胞内信号传导体 如酪氨酸激酶、小G蛋白等