血液和造血系统药物的基本知识

血液和造血系统药物的基本知识任务一血液和造血系统药物的基本知识学习目标知识目标（1）掌握维生素K和氨甲苯酸的止血机制、应用及主要不良反应的防治；（2）掌握肝素及华法林的抗凝作用特点、机制、应用及自发性出血的防治；（3）熟悉常用抗血小板药及纤维蛋白溶解药的作用及应用；熟悉铁制剂、叶酸及维生素B12的作用及应用；（4）了解促白细胞增生药及血容量扩充药的作用及应用。

能力目标（1）能为不同的患者选择合适的止血药或抗凝药。

（2）使用血液及造血系统药时能识别药物的不良反应，并实施预防和治疗措施。

案例引导止血药可以止血，但如使用不当会诱发心肌梗死而导致患者死亡。

怎样合理运用止血药对患者进行治疗并降低药物的不良反应呢？案例分析：患者李某，男性，42岁。

因黏液脓血便6个月入院。

6个月前，李某出现黏液脓血便，大便10～15次/日，伴左下腹阵发性疼痛，无发热。

自服盐酸小檗碱、吡哌酸、呋喃唑酮等药物，治疗3个月症状无改善，之后来到某医院就诊。

李某既往无高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症等病史。

入院后病理学检查为结肠黏膜溃疡，隐窝脓肿形成。

心电图正常。

诊断：慢性非特异性溃疡性结肠炎（活动期，全结肠炎，中度）。

口服柳氮磺胺吡啶1g，4次/日；泼尼松10mg，1次/日；因患者便血症状严重，给予酚磺乙胺、氨甲环酸等药物。

治疗2周后黏液脓血便症状明显缓解。

但几天后，李某突然感到心前区压榨样疼痛，并向下颌部及左侧肩背部放射，急查心电图，显示急性前壁广泛心肌梗死，给予吸氧、扩张血管、溶栓等治疗，终因抢救无效死亡。

这究竟是为什么呢？因为活动期溃疡性结肠炎患者常伴有血小板活化和高凝状态，导致血栓形成。

而该患者因便血症状严重，使用了酚碘乙胺、氨甲环酸等止血药，进一步加重了高凝状态，最终导致血栓形成而诱发心肌梗死。

对于本身具有高凝状态的基础疾病所致出血的治疗不选用具有导致血栓形成的止血药物，可选用凝血酶口服进行治疗。

如病情确需止血药，则必须监测凝血时间，严密观察有无心肌梗死先兆，避免心肌梗死的发生。

一、促凝血药（一）概述促凝血药（止血药）是指能加速血液凝固或降低毛细血管通透性，使出血停止的药物，常用促凝血药有维生素K、酚磺乙胺（止血敏）、氨甲苯酸（对羧基苄胺）等。

（二）基本药理作用维生素K参与肝内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，而这些因子是机体内源性凝血系统的重要组成因子，他们能形成凝血酶，使纤维蛋白原转变或纤维蛋白而产生凝血。

抗纤溶剂主要为阻碍纤维蛋白溶解过程的发展而起止血作用的一类药物。

（三）临床应用促凝血药主要适用于预防和治疗外科手术出血过多及各部位出血，如肺结核咯血、外伤致出血、消化性溃疡出血及创伤出血等。

（四）不良反应及用药注意事项促凝血药不良反应少见，长期应用有可能促进血栓形成，如氨甲苯酸，口服该制剂偶尔发生恶心、上腹部不适感，过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。

（五）药物相互作用口服抗凝剂如双香豆素类可干扰维生素K的代谢，两药同用，作用相互抵消。

水杨酸类、磺胺类、奎尼丁等也均可影响维生素K的效应。

（六）常用促凝血药维生素K（vitamin K）维生素K是一类具有甲萘醌基本结构的物质，广泛存在于自然界。

植物性食物如苜蓿中所含的是维生素K1（phytomenadione），由腐败鱼粉所得及肠道细菌所产生者为维生素K2（menaquinone），亚硫酸氢钠甲萘醌称为维生素K3（menadione sodium bisulfate），甲萘氢醌为维生素K4（menadiol），后两者是人工合成品，具有水溶性，不需胆汁协助吸收，前两者是脂溶性的，需胆汁协助吸收。

【作用与应用】维生素K的主要作用是参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S。

维生素K促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，从而使这些因子具有活性，可与Ca2＋结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。

维生素K主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者，香豆素和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，也可用于预防长期应用广谱抗菌药物继发的维生素K缺乏症。

但对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。

维生素K1作用快，持续时间长，常采用肌内注射，严重出血者可静脉注射。

一般病例口服维生素K3、维生素K4，吸收不良者可肌内注射维生素K3。

【不良反应和用药注意】该类药毒性低。

维生素K1不良反应少，但静脉注射速度过快时，可产生面部潮红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以肌内注射为宜。

维生素K3、维生素K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。

较大剂量维生素K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。

对红细胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）的患者也可诱发急性溶血性贫血。

肝功能不良者慎用，或选用维生素K1而不用维生素K3。

凝血酶（thrombin）凝血酶是从猪、牛血液中提取精制而成的无菌制剂，直接作用于血液中的纤维蛋白原，使其变成纤维蛋白发挥止血作用。

此外，还具有促进上皮细胞的有丝分裂、加速创伤愈合的作用。

适用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血。

局部止血：用灭菌氯化钠注射液溶解成50～200U/mL的溶液喷雾或用本品干粉喷洒于创面。

消化道止血：用生理盐水或温开水（不超过37℃）溶解成10～100U/mL的溶液，口服或局部灌注，也可根据出血部位及出血程度增减浓度、次数。

偶可致过敏反应，应及时停药。

外科止血中应用本品曾有致低热反应的报道。

酚磺乙胺（etamsylate）酚磺乙胺又称止血敏、止血定、羟苯磺乙胺，能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用。

其作用快速，静注后1h作用最强，一般可维持4～6h。

临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血。

不良反应：过敏反应、药物热、心血管反应、血栓形成诱发心肌梗死。

氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid）氨甲苯酸又称对羧基苄胺，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。

临床上主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血，产后出血，前列腺增生出血，上消化道出血等。

但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。

该药不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。

与青霉素或尿激酶等溶栓剂有配伍禁忌；口服避孕药、雌激素或凝血酶原复合物浓缩剂与本品合用，有增加血栓形成的危险。

氨甲环酸（tranexamic acid）氨甲环酸又称凝血酸、止血环酸。

其止血原理与氨甲苯酸相同，但作用较强。

用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血，也可用于血友病患者手术前后的辅助治疗。

常见胃肠道不良反应，还可出现头痛、耳鸣、皮肤瘙痒等症状，静脉给药过快可致体位性低血压、心律失常、惊厥或肝脏损伤。

过量也可致血栓，诱发心肌梗死。

二、抗凝血药（一）概述抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，常用抗凝血药有肝素、低分子量肝素、阿司匹林、链激酶、尿激酶、阿尼普酶。

（二）基本药理作用肝素能使多种凝血因子灭活从而阻止凝血过程的进行；抗血小板药可抑制血小板黏附、聚集以及释放，从而抑制血栓的形成；纤维蛋白溶解药能使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，后者通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。

（三）临床应用抗凝血药主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展，可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓性疾病。

（四）不良反应及用药注意事项抗凝血药的不良反应主要为应用过量易引起自发性出血，使用前应测定凝血时间。

此外，长期使用肝素可引起骨质疏松，易发生自发性骨折。

对抗凝血药过敏者、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者、有外伤者、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。

抗血小板药阿司匹林不宜用于消化性溃疡的患者，可有加重出血、水杨酸反应等副作用。

纤维蛋白溶解药可引起长时间低凝状态、过敏、低血压等反应。

（五）药物相互作用（1）食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。

（2）阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。

（3）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白而使本类药物作用加强，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶而使本类药物作用加强。

（4）巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶使本类药物作用减弱，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。

（5）肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的作用，有致低血糖的报道。

（6）抗血小板药阿司匹林不宜与口服抗凝药合用，会引起出血；与糖皮质激素合用会诱发溃疡和出血；与磺酰脲类降糖药合用会导致低血糖反应。

（六）常用抗凝血药肝素（heparin）肝素因最初得自肝脏，故名肝素，存在于哺乳动物的许多脏器中，但以肺和肠黏膜的含量最高。

药用肝素多自猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取，它是由D－葡萄糖胺、L－艾杜糖醛酸及D－葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯。

肝素存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具有强酸性。

【作用与应用】肝素具有抗凝、抗动脉粥样硬化、抗炎作用；此外，它还具有抑制血管平滑肌细胞增生、抗血管内膜增生等作用。

临床上主要用于以下三方面。

1.主要用于防治血栓栓塞性疾病如心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治。

对静脉栓塞的患者，连续静脉注射肝素，使血药浓度保持在0.2 U/mL，可防止肺栓塞的发生。

2.治疗早期弥散性血管内凝血（DIC）如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。

早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起的继发性出血。

3.体外抗凝如血液透析、心导管检查、心血管手术等。

【不良反应和用药注意】1.出血主要不良反应是自发性出血，表现为黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。

如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼精蛋白（protamine sulphate），这是一种强碱性蛋白质，可与肝素结合成稳定的复合物而使肝素失活，急救注射1.0～1.5mg的硫酸鱼精蛋白可使100U的肝素失活，但每次剂量不可超过50mg。

2.血小板减少症发生率较低，多发生于用药后1～4日，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即可恢复。

3.其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。

长期应用肝素可引起脱发、骨质疏松和骨折等。

孕妇应用可致早产及死胎。

禁用于对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全、血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、消化性溃疡、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。