手性药物相互作用3

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手性在放射性药物中的作用

第29卷第7期核技术 V ol. 29, No.7 2006年7月 NUCLEAR TECHNIQUES July 2006——————————————第一作者：沈玉梅，女，1999年于大连理工大学获博士学位，1999年－2002年在中国科学院上海有机化学研究所工作，2004年从美国科罗拉多州立大学博士后回国，2005年入选中国科学院“百人计划” 收稿日期：2006-04-19，修回日期：2006-05-29手性在放射性药物中的作用沈玉梅（中国科学院上海应用物理研究所上海 201800）摘要本文简要介绍了手性、靶向性的基本概念以及手性与靶向性的关系。

在放射性药物研发中如果放射性核素标记的药物分子中含有不对称因素，必须将两个对映异构体分开，否则它的靶向性不会好。

手性是研究受体放射性药物构效关系时必须考虑的因素之一。

关键词手性，靶向性，放射性药物中图分类号 R817.41 手性的意义手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。

在这种情况下，这两种可能的形态被称为对映体，彼此是互为对映的。

当不存在外部手性影响时，对映体具有完全相同的化学和物理性质。

即它们具有相同的熔点、溶解度、IR 、NMR 等。

但对映体确有一种性质是不同的，那就是它们旋转平面偏振光的方向，该现象称为光学活性[1]。

2 手性在药物研发及生命科学领域中的重要地位我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映体形态存在。

生物活性的手性化合物，例如药物，与它的手性部位以手性的方式相互作用。

因此药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果就不足为奇了。

生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解。

这两种对映体可能有相同的药理活性；或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒的；或者二者可能有不同程度或不同种类的活性。

手性药物的药物代谢动力学

含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。

非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。
80 60
OH
l
40
H N CH3 CH3
dl
d
HO
(R)
20
HO
10-5
10-4
10-3
10-2
一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用
对映体优劣指数的差异
H OH NH2 N HO OH R(-)-Noradrenaline R(-)/S(+)=33 H3 C H3C OH O CH2 HN CH3 S(+)-Oxaprotiline 羟丙替林（抗抑郁） S(+)/R(-)=1000 N H (+)-Lysergide 麦角二乙胺（致幻剂） R(+)/S(-)=24000 N H N CH3 H N S(-)-Nicotine S(-)/R(+)=35 H CH3
2.3 手性药物作用的立体选择性

优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。

心力衰竭药物的手性药物研究进展

自动化合成技术
通过自动化合成技术，实现手性药物的连续化、规模化生产，提高生产效率和降低成本。
生物工程技术
利用生物工程技术，开发手性药物的生产菌种，实现手性药物的生物合成和生产。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
05
心力衰竭药物的手性药物研究前景展望
手性药物的未来发展方向
心力衰竭药物的手性药物
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW
ERA
研究进展
• 手性药物基础介绍 • 心力衰竭药物的手性药物研究现状 • 心力衰竭药物的手性药物研究进展
目录
CONTENTS
• 心力衰竭药物的手性药物研究面临的挑战和解决方案
• 心力衰竭药物的手性药物研究前景展望
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
04
心力衰竭药物的手性药物研究面临的挑战和解决方案
挑战：手性药物的分离和纯化
分离难度大
手性药物分子结构相似，难以通过常规的分离方法进行有效分离。
纯度要求高
手性药物需要高纯度才能保证治疗效果和安全性，对分离纯化技术的要求极高。
创新药物研发
通过深入研究手性药物的合成、分离和生物活性，开发针对特定疾病的新型手性药物。
精准医疗
利用手性药物的特性，实现个性化治疗，提高治疗效果并降低副作用。
药物经济学
优化手性药物的生产过程，降低成本，使更多患者能够受益于手性药物的治疗。
手性药物在心力衰竭治疗中的前景
靶向治疗
通过手性药物的作用机制，开发针对心力衰竭特定病理过程的手性药物，提高治疗效果。
挑战：手性药物的合成和生产

手性药物

结晶法拆分又分为直接结晶法拆分和非对映异构体拆分，分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。前者是在一种外消旋混合物的过饱和溶液中直接加入某一对映体的晶种，使该对映体优先析出；后者是外消旋化合物与另一手性化合物（拆分剂，通常是手性酸或手性碱）作用生成两种非对映异构体盐的混合物，然后利用两种盐的性质差异用结晶法分离之。
种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。
两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。一个
典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。
手性药物
严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现
的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异，常出现以下几种不同的情况。
动力学拆分法是利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同而使其分离的方法。依手性催化剂的不同，动力学拆分又可分为生物催化动力学拆分和化学催化动力学拆分。前者主要以酶或微生物细胞为催化剂，后者主要以手性酸、手性碱或手性配体过渡金属配合物为催化剂。
色谱分离可分为直接法和间接法。直接法又分为手性固定相法和手性流动相添加剂法。其中手性固定相法应用较多，已发展成为吨级手性药物拆分的工艺方法。间接法又称为手性试剂衍生化法，是指外消旋体与一种手性试剂反应，形成一对非对映异构体，再用普通的正相或反相柱分离之。

药物的手性特征及其对药物作用的影响

药物的手性特征及其对药物作用的影响本文由润德教育整理药物的手性特征及其对药物作用的影响是《药学专业知识一》中的考点，小编为了帮助大家掌握这部分的考点，归纳了一些干货：首先我们来了解一下什么是手性分子？？？手性分子是指具有手性的分子，一般在一个碳原子（C）上按四面体方式连接上4个互不相同的基团形成手性分子，如下图所示左右两只手托出两个呈镜像关系的乳酸分子。

一切具有螺旋结构的分子都是手性分子。

当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实体与镜像的对映异构体。

这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。

但是值得注意的是，这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。

手性药物的对映异构体之间药物活性的差异主要有以下六个方面：1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度如：普罗帕酮、氟卡尼。

2.对映异构体之间具有相同的活性，但强弱不同如：氯苯那敏(右旋>左旋)；萘普生[(S)-(+)>(R)-(-)]。

3.对映异构体之间一个有活性，一个没有活性如：氨己烯酸、L-甲基多巴。

4.对映异构体之间产生相反的活性如：①哌西那朵：（+）/阿片受体激动药，镇痛作用；（-）/阿片受体拮抗作用。

②扎考必利：（R）/5-HT3受体拮抗药，抗精神病；（S）-/5-HT3受体激动药。

③依托唑啉：（-）/利尿；（+）/抗利尿。

④异丙肾上腺素：（R）/β受体激动作用；（S）/β受体拮抗作用。

5.对映异构体之间产生不同类型的活性如：右丙氧酚→镇痛，左丙氧酚→镇咳；奎宁→抗疟，奎尼丁→抗心律失常。

6.对映异构体之间一个有药理活性，另一个具有毒性作用如：①氯胺酮：（S）-对映体，具有麻醉作用；（R）-对映体，产生中枢兴奋作用。

②青霉胺：（-）-对映体，免疫抑制，抗风湿；（+）-对映体，致癌。

手性药物（上篇）：药理活性差异

手性药物（上篇）：药理活性差异本文作者：山西省运城市中心医院徐勇军药师。

具有手性的分子，其物质具有旋光性，同种药物不同对映体的药效活性存在着普遍差异。

发展高效低毒活性的单一对映体，已成为药物开发和应用的热点。

一、手性识别1、蛋白质是由左旋(L-)氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器官内含有少量右旋氨基酸外，组成地球生命体的几乎都是L-氨基酸，而没有右旋氨基酸。

2、人体是一种高度复杂的手性环境，是由L-氨基酸组成的生命体，右旋分子物质通常不能很好的被机体代谢。

3、手性优择现象：参与生命活动重要生物大分子（如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等）均有高度手性，受体仅与特定手性分子结合，酶只催化特定手性的底物进行反应，因此手性药物的对映体与生物大分子作用的选择性不同，在体内代谢途径也有不同。

二、手性药物的活性差异沙立度胺（Thalidomide），反应停事件外消旋体：R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可缓解妊娠妇女的晨吐反应。

S-(-)-沙立度胺：二酰亚胺发生酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿谷氨酸类物质转变为叶酸的代谢反应，干扰胎儿发育导致畸胎。

R-(+)-沙立度胺：不易与代谢水解酶结合，不会产生致畸代谢产物。

如当初能拆分消旋体，单用R-对映体即可避免此畸形事件。

氧氟沙星（Ofloxacin）抑制细菌拓扑异构酶II的活性：S-(-)-氧氟沙星是R-(+)-的9.3倍，是消旋体的1.3倍。

抑菌活性：S型强于R型8-128倍。

临床应用：左氧氟沙星逐渐取代消旋氧氟沙星。

喷他佐辛（Pentazocine）镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。

美沙芬（Methorphan）左美沙芬具有镇痛活性，右美沙芬具有中枢镇咳活性。

反式曲马朵（trans T）(+)-trans T：主要抑制5-HT的再摄取和加强5-HT的基础释放(-)-trans T：主要抑制去甲肾上腺素(NA)的再摄取和加强刺激诱发NA释放trans T 两个对映体间有协同镇痛作用佐匹克隆（Zopiclone）右佐匹克隆对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，右佐匹克隆疗效更强、毒性更低。

手性药物与药物动力学

• 氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1 和 CYP2C11介导的，但CYP2C11优先使S-（+） -氯苯吡胺的N-去甲基化，即该酶存在立体选择性。
• 丙吡胺
• 在人和小鼠肝微粒体中N-去烷基化作用呈双相性。提示两种酶参与反应。在人体内的治疗浓度内（5-14mol/l）为高亲和系统调节的。S(对体+)2的-4对内.6映1在体清m的除oKl/率lm）的大,但值于V小Rm-于a(x-无)R-对-差(-映)异-对体。映。即体相S（-反(+4，).-8对在6 映低亲和系统中，S-(+)-对映体的内在清除率低于R-(-)-对映体。当S-(+)-和R-(-)-对映体共温孵时，表现为相互抑制作用。而在大鼠肝脏仅在高亲和系统中S-(+)-对映体代谢优先R-(-)对映体，说明药物的立体代谢选择性也存在动物的种属性差异。
物活性往往缺乏立体选择性。
洛伐司定对映体及类似物抑制 HMG-CoA 还原酶作用比较
HO
O
取代基 R
IC50 nmol/ml
1 O
H CH3
2.2
O
CH3CH2C
R
2
H CH3
2.2
CH3
CH3CH2C
CH3
3
CH3 CH3
0.9
CH3CH2C
相对强度 254
254
622
消旋体
C6H5 HO C6H5
• 4. 两种对映体具有不同的药理活性
• 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈
现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。
• 右旋丙氧酚: 镇痛药; • S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; • 左旋安非他明: 精神兴奋药; • 奎宁: 抗疟药;

医学知识之手性药物

手性药物由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。

手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。

药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。

另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的互相转化等一系列复杂的问题。

但按药效方面的简朴划分，可能存在四种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用;2、一对对映体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性;3、两种对映体具有不同的药理活性;4、各对映体药理活性相同但不相等。

下面举几个例子说明这一问题。

例如，β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)的两个对映异构体的体外活性相差98倍，非甾体抗炎药萘普生(naproxen)的(S)-构型对映体的活性比其对映体的活性强35倍。

又如天然的尼古丁(nicotine)的毒性要比其非天然的对映体的毒性大得多。

LD多巴(LDdopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是LD多巴胺(LDdopamine)。

由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药(prodrug)多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具药物活性的多巴胺。

体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对映体发生脱羧作用。

因此必须服用对映体纯的左旋体。

假如服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。

这是两个对映体中只有一个有药理活性而另D个无药理活性的例子。

在20世纪60年代，镇定药沙利度胺(thalidomide，又名“反应停”)是以两个对映体的混合物(消旋体)用作缓解妊娠反应药物的。

后来发现，在欧洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震动国际医药界的悲惨事件。

药物的手性特征及其对药物作用的影响

药物的手性特征及其对药物作用的影响当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。

这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。

而值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：(1)对映体异构体之间具有等同的药理活性和强度这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。

多数Ⅰ类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。

如对普罗帕酮抗心律失常的作用而言，其两个对映体的作用是一致的。

氟卡尼的两个对映体，管在药物动力学方面存在立体选择性差异，但对降低0相动作较大电位和缩短动作电位时程方面，两对映体是相似的。

(2)对映体异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体，产生的原因是由于分子中的手性碳原子离芳环近，对药物受体相互作用产生空间选择性。

(3)对映体异构体中一个有活性，一个没有活性这种情况比较多，例如抗高血压药物 L-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。

氨己烯酸只有(S)-对映体是GABA转氨酶抑制剂。

产生这种严格的构型与活性差异的原因，部分是来自受体对药物的空间结构要求比较严格。

(4)对映异构体之间产生相反的活性这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。

(+)-哌西那朵具有阿片样作用，而(-)-对映体则呈拮抗作用，即(+)-对映体是阿片受体激动剂，而(-)体为阿片受体拮抗剂，但由于其(+)-对映体具有更强的作用，其外消旋体表现为部分激动剂作用。

抗精神病药扎考必利通过作用于5-HT3受体而起效的，其中(R)-对映体为5-HT3受体拮抗剂，(S)-对映体为5-HT3受体激动剂。

如利尿药依托唑啉的左旋体具有利尿作用，而其右旋体则有抗利尿作用;异丙肾上腺素，(R)/β-受体激动作用，(S)/β-受体拮抗作用。

药物分子的手性性质与手性识别研究

药物分子的手性性质与手性识别研究手性是指物质结构可分为两种非对称成分，即左旋和右旋体，其镜像形状不可重叠。

在自然界中，许多生物分子具有手性结构，包括药物分子。

药物分子的手性性质对于其生物活性和安全性具有重要影响。

药物的手性识别研究是近年来药物化学领域的重要研究方向，本文将对药物分子的手性性质和手性识别进行深入探讨。

一、药物分子的手性性质药物分子的手性性质是指药物分子存在一个或多个手性中心，从而使得该分子具有左旋和右旋两种不可重叠的异构体。

手性中心是指原子或原子团的排列方式对称性不同，最简单的手性中心是四个不同的基团围绕着一个碳原子排列而成的立体中心。

手性分子具有优势的生物活性和选择性，与对应的惰性对映异构体相比，手性活性物质具有显著的生物活性和不同的选择性。

世界上绝大多数的生物体都是具有手性的，同时机体也有对于手性的选择性。

药物分子的手性性质与手性识别相关，是药物化学研究的重要内容。

二、药物分子的手性识别药物分子的手性识别是指生物体对手性分子的选择性作用。

生物体对于手性的选择性源于其分子结构、酶的立体构型等因素。

手性识别是由分子之间的相互作用所决定的，包括键合作用、静电作用、范德华力、氢键等。

这些相互作用对于药物分子的药理活性、代谢和毒性等起到重要的作用。

不同的手性异构体在生物体内可能通过不同的途径被吸收、代谢和排除，从而导致不同的药效和药物代谢。

药物分子的手性识别不仅在药理学研究中有重要意义，也在制药工艺、临床应用中具有实际应用价值。

手性药物通常具有单一惰性异构体的活性，而惰性对映异构体可能产生不良反应甚至毒性。

通过手性识别的研究，可以制备单一惰性异构体的手性药物，提高药物的疗效和安全性，减少不良反应。

手性识别的研究也可以为药物合理应用提供理论参考，优化合理用药方案。

三、手性识别的方法和研究进展手性识别的方法主要包括合成方法、分离技术、分析方法和计算模拟方法等。

合成方法包括手性拆分、手性合成和手性催化等。

影响手性药物生物活性的因素.

影响手性药物生物活性的因素
生理、病理状况 1. 年龄可能影响手性药物的药动学立体选择性。有的对映体的药代动力学受年龄影响较大，有的对映体的药代动力学则不受年龄的影响。 2. 有些情况下病理状况也会影响手性药物的药物动力学立体选择性。
影响手性药物生物活性的间可能存在相互抑制作用，从而影响其药物动力学。 2.其他药物对手性药物药动学立体选择性的影响。有的药物能使手性药物药动学的立体选择性消失，或影响某种对映体的体内过程。
影响手性药物生物活性的因素
剂型因素不同剂型、不同给药途径对手性药物药动学的立体选择性有影响。这是因为手性药物的药动学可能受到立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白结合的影响，使药物对映体进入体循环的量和速度有差异。
影响手性药物生物活性的因素
种属与遗传因素 1. 药物动力学方面的立体选择性存在种属差异。对于存在立体选择性种属差异的情况，根据动物实验结果外推至人体会有较大风险。 2. 不同种族间药物代谢往往也存在立体选择性差异。 3. 药动学立体选择性还受遗传多态性的影响，特别是当手性药物的代谢涉及CYP2C9、2C19及 2D6等同工酶时，这种立体选择性表现出较大的个体差异。

手性药物相互作用3

・综　述・手性药物相互作用3周权1　姚彤炜　曾苏(杭州310031浙江大学药学院;1杭州310009浙江大学附属第二医院)摘要　目的:阐明手性药物相互作用的概念及其研究的临床意义。

方法:综述近几年手性药物相互作用的研究状况和研究方法。

结果:一些消旋体药物的对映体与对映体、对映体与其它并用药物之间在药效学或药动学上发生了相互作用。

其中有些手性相互作用在临床上被视为是有益的,有些则引起药物不良反应。

遗传多态性和年龄相关性在手性相互作用中也有发生。

结论:手性药物相互作用的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用,为临床合理用药提供依据。

关键词　对映体;相互作用;手性药物;立体选择性近年来,药物手性的临床意义已引起了人们的注意。

手性药物的开发已成为国际热点。

世界正在开发的1200种新药中有三分之一是手性药物。

手性药物有的以消旋体(race2 mate)形式上市,有些以单一对映体(enantiomer)上市。

在临床应用中必然涉及到相互作用的问题。

由于没有认识到手性药物各对映体的药效学或药动学行为可能不同,所以以往相互作用的研究中常常将消旋体药物当作单一化合物来处理,由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药。

手性药物相互作用(chiral drug interaction)包括消旋体药物对映体之间的相互作用、对映体与其它并用药物的相互作用。

研究相互作用中对映体处置过程的变化规律,从而深层次地认识一些药物相互作用的机制,或积极预期一些药物相互作用的发生,为临床合理用药提供依据。

1　对映体2对映体相互作用111　药效学相互作用一些二氢吡啶类钙通道阻滞剂对映体之间有拮抗作用。

Bay k8644系列的S2对映体对L型电压依赖性钙通道有强激动剂作用,而R2体是其竞争拮抗剂[1]。

S2美沙酮能显著减弱其手性异构体的缩瞳作用和对呼吸的影响。

拮抗作用的机制主要是竞争受体结合位置。

对映体之间作用也有产生协同作用的,如茚达立酮类利尿药R2体有利尿活性和滞留尿酸的不良反应,而S2体有利尿酸尿作用,可拮抗R2体引起的不良反应。

手性与药物——精选推荐

⼿性与药物药物分⼦的⼿性与其功能综述华南师范⼤学莫晓东 20110006018摘要：⼿性是⾃然界的普遍特征。

构成⽣物⼤分⼦及⼩分⼦虽然从原⼦组成来看是⼀模⼀样，但其空间结构却成镜⾯关系，所以叫做⼿性分⼦。

⼿性药物的也就是化学组成⼀样，但它们各⾃药效、⽣理活性和药理存在差异的分⼦。

关键字：⼿性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作⽤⼿性药物是指其分⼦⽴体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系⽽⼜不能重合的⼀对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光⽅向：左旋、右旋、外消旋，分别⽤(- )、(+)、(±)符号表⽰。

1．⼿性分⼦存在药效的差异⾃然状况下⼤多数分⼦的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为⽆旋光性，所以⼜称为外消旋体。

但不同空间异构的分⼦却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的⼀种具有活性，另外⼀种甚⾄具有毒性。

如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种⼿性异构分⼦，有图可见仅⼀个碳上⾯连接的基团不同，具有完全不同的药效。

该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和⽌痛剂，主要⽤于治疗妊娠恶⼼、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，⽽迅速在全球⼴泛使⽤。

但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作⽤。

其中的S- 异构体，不但没有镇静作⽤还有其他严重的副作⽤。

上世纪50年代中期，欧洲和⽇本的孕妇服⽤外消旋的“反应停”⽽引起成千上万个婴⼉畸形。

服⽤过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形⼉，成为震惊国际医药界的悲惨事件。

这时间之后许多国家药政部门已对单⼀对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。

对具有⼿性分⼦的药物提出了指导原则。

说明药物中所含的对映体各⾃的药理作⽤、毒性和临床效果。

2、不同的⼿性分⼦的作⽤关系通过上⾯的沙利度胺的例⼦得出⼿性药物可能具有不同的药效，事实上⼿性药物还具有其他的相互作⽤。

2.1两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作⽤2.3两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.4对映体具有相反的活性。

医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物

医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物手性是指实物与其镜像的关系，如同人的两只手一样，左手的镜像是右手，二者不能重合。

这种实物与其镜像不能重合的性质就叫做手性。

如果一种药物具有手性因素，该药物就是手性药物。

目前，世界上使用的化学药物总数大约有1900种，手性药物占50％以上。

在200种常见的临床药物中，手性药物多达114种。

随着手性药物在生命科学领域的广泛应用，手性药物已成为国际医药研究的重要方向。

上世纪70年代发展起来的手性催化技术是获得手性药物最先进的方法，但由于构成手性催化剂的手性配体很难合成、严重的毒副作用、繁复的生产过程和高昂的生产费用制约了其中一些药品的推广应用，因而制约了它的进一步发展。

因而在简化生产工艺、降低生产成本方面，中国工程院院士、教授张生勇及其团队研究成果取得重大突破。

1 手性手性是自然界的普遍特征。

构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。

因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。

人类的生命本身就依赖于手性识别。

如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。

人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan。

当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。

1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。

1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。

即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。

手性药物及其不对称催化合成

手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。

1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。

手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。

就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。

在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。

因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。

在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。

当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。

手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。

手性药物的拆分——高效液相色谱(HPLC)

过N-（2-氨乙基-3-氨丙基）键合硅胶上的氨基与环糊精上的甲苯磺酰基之间发生反应，把环糊精链接到硅胶上（4）环糊精上未反应的甲苯磺酰基与各种改性剂进一步反应，得到改性的环糊精键合固定相
SiO2
OH
(CH3O)3Si(CH2)3NH(CH2)2NH2 SiO2
O Si(CH2)3NH(CH2)2NH2
(1)
(OH)2
H3C
SO2Cl
(OTs)2
(2)
SiO2 O
n(NHR)
H2NR
SiO2 O
β-CD固定相改性过程
n(OTs)
1.5 刷型手性固定相
刷型手性固定相（CSP）是通过链烃基将手性有机小分子链接到硅胶载体上制得，又叫Pirkle型手性固定相。
刷型手性固定相的合成主要有两种途径，即含端羧基或异氰酸酯基的手性基团的化合物与氨基键合硅胶进行缩合反应，分别形成含酰胺型或脲型结构的手性固定相：
OH
O
+
O
H
OH
OH
n
NCO
OCONH
H
NHOCO
O
O OCONH
n
3.纤维素-三（3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（CDMPC）
商品名为手性OD柱，具有极高的光学拆分能力，是广泛使用的手性固定相之一。以微晶纤维素与3，5-二甲基苯基异氰酸酯反应，将生成的纤维素-三（3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯）以 15%的量涂敷在氨丙基硅胶上，制得CDMPC-CSP：
Dalgliesh 三点相互作用
a
b
Y d
c (S)-选择剂
A
D
X
B
C （R)-对映体
a
b

手性药物的分离在色谱法中的应用

手性药物的分离在色谱法中的应用1. 引言1.1 手性药物的概念手性药物是指分子具有手性结构，即分子的镜像形式之间不能通过旋转相互重合。

在自然界中，生物体内的大多数分子都是手性的，其中包括葡萄糖、氨基酸等。

手性药物的概念也源于这一特性，其中的手性结构往往会导致药物的生物活性、药效、毒性等方面发生巨大差异。

手性药物的概念主要源于生物体内酶酶的手性选择性。

在酶的作用下，手性药物可能只有其中一种手性形式才具有活性作用，另一种可能是无效甚至有毒的。

药物在合成过程中所形成的手性产物必须经过分离和鉴定，以确保药物的纯度和活性。

手性药物的研究和分离对于药物研发和临床应用具有重要意义。

只有分离得到纯度高、纯一的手性药物，才能保证药物的疗效和安全性。

手性药物的分离在化学和药物领域中备受关注，也成为研究的热点之一。

1.2 手性药物的重要性手性药物是由左右手镜像异构体构成的一类药物，在化学结构上存在对映异构体。

这种性质赋予了手性药物特殊的生物活性和药物作用机制。

由于人体中的生物分子处于手性状态，因此手性药物的手性决定其在体内的活性、毒性和代谢等生理效应。

手性药物的重要性体现在以下几个方面：手性药物的活性和对体内受体的选择性作用常常只有其中一种对映体具有。

正确选择并使用手性药物的对映体对于治疗疾病具有非常重要的意义。

手性药物的对映体在药代动力学和药效动力学方面可能存在差异，这直接影响了药物的疗效和安全性。

许多手性药物的合成、分离和纯化过程中都会产生对映异构体，因此了解手性药物的手性是进行药物开发和质量控制的必要前提。

手性药物的重要性在于对其手性的理解和控制，这将直接影响药物在体内的疗效和安全性。

对手性药物的分离和研究有助于提高药物的疗效和减少不良反应，进一步推动药物研发和临床应用的进展。

1.3 手性药物分离的必要性手性药物的分离是药物研发领域中一个至关重要的环节。

由于手性药物分子结构的对映体之间存在着非常微小的差异，因此它们在生理学和药理学上往往表现出截然不同的活性和毒性。

[医学]药物化学16-手性关系

2.2 手性药物的表示方法－2
• D和L系统
CHO
CHO
H
OH
HO
H
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
• 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d 和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。
2.2 手性药物的表示方法－3
• 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
1. 手性药物的研究意义－3
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。
• Polarimetry • Nuclear magnetic resonance (NMR) • Direct enantioselective
chromatography/electrophoresis • Indirect enantioselective
chromatography/electrophoresis
• 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。
2.1 药物的手性：立体化学术语－3
1170 910 356 180

十、药品安全与药物的手性..

scandens)，图中以A标出，桑科，也叫拉拉秧，叶酷似啤酒花的叶。右手性者为牵牛(Pharbitis nil)，以B标出，被缠绕的植物为杨树。
September 27, 2018
3
穿龙薯蓣（左手性）
常青油麻藤（右手性）
在植物界许多藤本植物的茎是右手性的，少量是左手性的，一部分则不显现手性。
September 27, 2018 8
CO2
CO2
H H H3C NH2 H2N CH3
L-(+) alanine
September 27, 2018
D-(-) alanine
9
rotation = configuration
R – rectus or D S – sinister or L
Thermodynamic equilibrium – 50:50 mixture
September 27, 2018 18
When racemic mixtures are used, complications arise 1。Association of adverse events with one
enantiomers
2。Differences in enantiomers to drug metabolism, pharmacokinetics, toxicity 3。Enantioselective drug-drug interactions（ Effects of one enantiomer on the PK of the
Result is: nonsuperimposable mirror images rotate polarized light