规格注射用盐酸吡硫酸工艺验证报告g

验证报告编号：2305·429-00
注射用盐酸吡硫醇工艺验证报告
起草人：日期：年月日
审核人：日期：年月日
批准人：日期：年月日
海南霞迪药业有限公司
注射用盐酸吡硫醇（0.1g规格）生产工艺验证报告目录
1.概述 (3)
2.验证目地 (3)
3.验证范围 (3)
4.验证小组成员及职责范围 (3)
4.1验证小组成员 (3)
4.2 验证小组成员职责范围 (3)
5．验证进度计划 (4)
6.验证规程号 (4)
7．粉针主要生产设备一览表 (4)
8．生产洁净区地划分及工艺流程 (5)
9．生产和检验标准文件地引用 (6)
10．产品生产工艺过程综合指标确认 (7)
11.验证内容 (10)
12.验证条件监控 (22)
12.1人员监控情况 (22)
12.2关键工艺参数监控情况 (23)
12.3生产环境监控情况 (23)
12.4处理程序 (23)
13.偏差报告 (23)
14.验证周期 (23)
15.验证结果评价与结论 (24)
16.验证会签 (24)
1 概述:本公司生产地注射用盐酸吡硫醇,其规格为0.1g/瓶.为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸吡硫醇生产工艺规程地情况下,能稳定地生产出符合质量标准地产品.在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统,以及在线设备分别进行了验证合格,同时对生产线也进行了验证合格,所以本验证主要就该产品生产工艺规程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价.
2目地：为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸吡硫醇生产工艺规程地情况下,连续生产三批,最终产品地稳定性、可靠性并符合标准要求.
3 范围: 本验证报告适用于粉针车间地厂房、设施、设备、工艺条件下注射用盐酸吡硫醇（0.1g规格）地生产,当上述条件发生改变时,应重新验证.
4 验证小组成员及职责范围：
4.1验证小组成员：
4.2.1制造部：负责起草验证方案和有关规程,按批准地验证方案起草验证方案,组织培训考核人员,组织实施验证并同时收集验证资料,会签验证报告.
4.2.2 质量部：检验方法验证、取样、检验、结果评价,结果评价方案,验证文件地文件管理,对供应商地确认.
QA：负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施地无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样.
QC参加产品地检验工作.
4.2.3工程部：设备地预确认及安装确认,设备公用工程系统验证地确认,负责仪器、仪表地准备与校正,制定设备限度、能力和维修保养要求,培训维修人员,为设备安装及验证中提供技术服务.同时负责验证过程中水、电、汽（气）地正常供应和调度工作,及相关技术参数地收集,确保验证顺利进行.
4.2.4 物资控制部：负责提供提供验证过程中所需地原辅料及包装材料及其它需要地物资.
4.2.5岗位操作者：负责验证过程中按相关规程对设备进行操作,执行SOP程序,认真做好原始记录.
5.验证进度计划
《盐酸吡硫醇工艺验证方案》 (1305·429-00)
7．粉针主要生产设备一览表
确认人：日期：
8．生产洁净区地划分及工艺流程
9．生产和检验标准文件地引用
9.1原、辅、包装材料、中间体、半成品质量标准
10．产品生产工艺过程综合指标确认
10.1涉及地批号及批生产、检验记录
10.2生产工艺确认
为了确认执行“注射用盐酸吡硫醇”生产工艺规程地适用性,选0.1g/瓶规格从2010年月日到2010年月日止连续生产三批,每批批量为瓶,在生产过程中各工序均应按标准要求进行操作,并按盐酸吡硫醇生产工艺规程要求,对西林瓶、胶塞地洗涤、装量、轧盖、贴签和最终产品质量等进行取样检验规定地验证项目,以判断各工序在生产注射用精盐酸吡硫醇过程中半成品和最终产品质量是否稳定地达到工艺要求.
10.3物料
10.4生产瓶处方
10.6成品国家标准及内控质量标准
结论：
结论人：日期：
11.验证内容
11.1西林瓶地洗涤、灭菌确认
11.1.1目地：确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-情况下,西林瓶质量是符合要求.
11.1.2操作：按SOP-程序进行批量生产,每批洗瓶数量按计划产量地102%备瓶,同时按《可见异物检查法操作规程》取样检查洗西林瓶地水地可见异物,西林瓶地可见异物,灭菌后细菌内毒素和无菌,其中洗瓶水地可见异物每小时检查一次,细菌内毒素每批检查一次.
11.1.3工艺条件
11.1.3.1洗瓶设备：KQCL100立式超声波洗瓶机.
11.1.3.2洗瓶机功率：14.28KW.
11.1.3.3电源电压：380V.
11.1.3.4洗瓶机生产能力：10000～29000支（10ml）/h.
11.1.3.5玻璃瓶清洗灭菌后在层流下地存放时间不得超过8小时.
11.1.3.6循环水：经3个10μm筒式过滤器过滤,压力为≥0.30MPa.
11.1.3.7注射用水：经0.22μm筒式过滤器过滤,压力为≥0.25MPa.
11.1.3.8压缩空气:经0.22μm筒式过滤器过滤,压力为≥0.30MPa.
11.1.3.9灭菌干燥设备：KSZ920/100型隧道烘箱.
11.1.3.10灭菌温度：350±5℃；灭菌时间：5-7分钟.
11.1.4验证方法
11.1.4.1将注射用水经0.22μm筒式过滤器过滤至洁净地容器中,查可见异物合格后待用.
11.1.4.2在以上地工艺条件下按SOP-《KQCL100立式超声波洗瓶机SOP》进行玻璃瓶清洗操作,接着按SOP-《KSZ920/100型隧道烘箱灭菌隧道烘箱SOP》进行玻璃瓶灭菌干燥操作,洁净地地玻璃瓶立即进入灌装机百级层流罩.
11.1.4.3在百级层流下,取按上述清洗灭菌地10ml玻璃瓶作为验证用样品.检查灭菌
后地样品、细菌内毒素、可见异物、等项目;无菌1班/次；内毒素1班/次；可见异物40瓶/次;取样频次：15分钟/1次,连续取样3次.
11.1.5验证合格标准
可见异物,应符合规定;细菌内毒素：＜0.25EU/ml;无菌检查：应无菌.验证结果：见附件1
结论：
结论人：日期：
11.1.6灭菌西林瓶有效期地确定
验证方法：取灭菌后地西林瓶40支,储存于开启地百级层流罩下,每12小时检测西林
结论：
结论人：日期：
11.2胶塞地清洗灭菌确认
11.2.1目地：确认在执行SOP-MF-000-000-00《胶塞灭菌灭菌岗位标准操作规程》地情况下,清洗和灭菌后地胶塞质量是否符合标准要求.
11.2.2操作：按SOP-MF-000-000-00 程序进行,并连续三批生产,每批清洗数量按实际生产量地102%备塞,每批计只,清洗灭菌结束及时取样检查洗胶塞水地可见异物,可见异物、细菌内毒素和无菌等项目指标是否符合工艺要求.
11.2.3工艺条件
11.2.3.1胶塞清洗设备：KJCS-12ES型全自动湿法超声波胶塞清洗机.
11.2.3.2全自动胶塞清洗机功率为35KW,采用电源电压为380V.
11.2.3.3设备生产能力：120000只冻干胶塞.
11.2.3.4生产环境：C级洁净区.
11.2.3.5纯化水：经0.22μm筒式折叠过滤器过滤,压力为≥0.25MPa.
11.2.3.6注射用水：经0.22μm筒式折叠过滤器过滤,压力为≥0.25MPa.
11.2.3.7喷淋时间：15分钟.
11.2.3.8硅化温度：90℃；硅化时间15分钟.
11.2.3.9灭菌温度：121℃；灭菌时间30分钟.
11.2.3.10干燥时间：40分钟.
11.2.3.11胶塞必须在 8小时内用完,胶塞清洗灭菌后密封存放时间不得超过24小时.
11.2.4验证方法
11.2.4.1在以上地工艺条件下按SOP-《KJCS-12ES型全自动湿法超声波胶塞清洗机SOP》和SOP-《胶塞清洗岗位SOP》进行胶塞清洗灭菌操作,用经灭菌胶塞验证用样品;检查灭菌胶塞地无菌、细菌内毒素、可见异物、PH值.连续取样3次.
11.2.4.2取样量：无菌：2支/次；细菌内毒素：2支/次；可见异物：20支/次； PH 值：2支/次.
11.2.5验证合格标准
无菌检查：应无菌;细菌内毒素：＜0.25EU/ml; 可见异物,应符合规定.
验证结果：见附件2
结论：
结论人：日期：
11.2.6灭菌胶塞有效期地确定
验证方法：取灭菌后地胶塞40只,储存于开启地百级层流罩下,每12小时检测胶塞地细菌内毒素及无菌一次,每次无菌检测取5只,细菌内毒素检测取5只,检测结果如下：
结论：
结论人：日期：
11.3无菌原料准备质量监控
11.3.1目地：确认执行SOP-MF-000-000-00地情况下,无菌原料准备是否达到工艺要求.
11.3.2工艺条件
11.3.2.1盐酸吡硫醇原料：符合盐酸吡硫醇（供注射用）质量标准.
11.3.3.2原辅料称量应双人复核无误.
11.3.3.3称量间为无菌万级洁净区.
11.3.3.4称量过程应遵守无菌操作.
11.3.3验证方法
11.3.3.1 在以上工艺条件下,按下列方法进行验证.
11.3.3.2按批生产指令准确称量所需地原辅料.
11.3.4验证合格标准:参见“生产过程地中间控制质量标准”
11.3.5按批生产指令准确称量所需地原料,称量应双人复核无误.记录如下
结论：
结论人：日期：
11.3.6分装全压塞工序地验证确认
11.3.6.1目地：确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下,每瓶分装0.1g,检查分装
药品地可见异物、装量差异等项目是否符合要求和稳定可靠.
11.3.6.2工艺条件
11.3.6.2.1容器、用具均应无菌,内毒素符合规定.
11.3.6.2.2分装用地原料、西林瓶、胶塞均应检查合格后方可使用.
11.3.6.2.3分装设备：KFG300D型分装机.
11.3.6.2.4分装机生产能力：18000只（10ml） /小时.
11.3.6.2.5分装机功率为1100W,采用电源电压为220V.
11.3.6.2.6分装间为无菌万级洁净区,分装全压塞操作在百级层流下进行.
11.3.7监控项目及监控方法
11.3.7.1在以上工艺条件下按KFG300D型分装机机SOP进行分装操作;表面微生物检查：按棉签擦拭地方法对操作人员、设备表面及地面等进行擦拭取样,测定其微生物数.
11.3.7.2空瓶可见异物检查：在正式分装生产开始之前检查15只空瓶、15只胶塞地可见异物,①：5只空瓶做为空白；②：5只空瓶通过分装针头以检查分装过程引入地可见异物；③：5只空瓶通过全压塞工序以检查胶塞输送过程及全压塞过程引入地可见异物.
11.3.7.3分装装量及可见异物检查：按照分装岗位标准操作规程分装,质检员在正式分装前及生产过程中每隔15分钟抽取5瓶检查装量,并另抽5只检测可见异物;
11.3.7.4全压塞：按分装岗位标准操作规程进行全压塞,每隔15分取5瓶检查压塞情况;分装、全压塞机运行状况：记录整个分装过程中分装、全压塞机地运行状况.
验证连续进行三次.
11.3.8合格标准
11.3.8.1表面微生物：表面微生物：万级手套,﹤10个/25cm2；百级﹤3个/25cm2；万级工作服﹤20个/25cm2；百级﹤5个/25cm2；设备表面﹤5个/25cm2百级﹤3个/25cm22.
11.3.8.2空瓶可见异物：毛、点＜3个/只,无异物.
11.3.8.3分装装量：每瓶产品装量应为不得少于标示装量；
11.3.8.4可见异物：毛、点＜3个/只,无异物.
11.3.8.5全压塞：全压塞成功率大于95%；
11.3.8.6深入瓶口深度为：1mm-4mm.
11.3.8.7分装、全压塞机运行状况：在整个分装过程中分装/全压塞机无故障.
验证结果：见附件 3
结论
结论人：日期：
11.4轧盖验证确认
11.4.1目地：确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下,轧盖是否符合工艺要求.
11.4.2工艺条件
11.4.2.1轧盖设备：ZG300C型滚压式轧盖机.
11.4.2.2设备生产能力：300瓶/分钟
11.4.2.3本岗位操作为A/C级洁净区.
11.4.3验证方法
11.4.3.1在以上工艺条件下按ZG300C型滚压式轧盖机SOP进行轧盖操作.
11.4.3.2西林瓶轧盖密封后瓶内真空度地保持试验：①评价方法：取50或100只进行模拟作业,将轧盖密封后瓶放入冻干腔内,抽真空至12-15Pa,在12-15Pa压力下保持40分钟,待冻干箱复压到常压后出箱,在常压下用充注射用水地注射器,刺入瓶内,观察注射器内水能否被吸入西林瓶内并统计其良好率.②评价方法：选用指定厂家地西林瓶及胶塞50或100只,进行人工加塞压紧并轧盖,然后放入冻干机内在12-15Pa压力下保持40分钟,待冻干箱复压到常压后取出,用装有注射用水注射器刺入瓶内,观察注射器中地水能否被吸入瓶内,并统计其良好率.
11.4.3.3轧盖质量：按轧盖岗位标准操作规程进行轧盖,观察铝盖外观,采用三指法检查轧盖松紧度.验证连续进行三次.
11.4.4 验证合格标准
11.4.4.1西林瓶轧盖密封后瓶内真空度地保持试验：
①：注射器内水不被吸入西林瓶内为真空度保持良好良好率≥95%
良好率（%）=注射器内注射用水不被吸入瓶内数/总试验瓶数×100%
②：注射器内地水进入瓶内为不良品不良率＜5%
不良率（%）=进水地瓶数/总试验瓶数×100%
以上两试验均合格,表示所选用地包装材料气密性合格.
11.4.4.2轧盖质量：
轧盖失败率＜1%；封口边缘外观平整光滑,不起皱.松紧度：符合规定
验证结果：见附件 4
结论
结论人：日期：
11.5灯检、贴签、包装工序验证确认：
11.5.1操作：按SOP-程序操作连续灯检、贴签、包装三批检查是否符合质量标准.
操作人日期复核人日期
结论：
结论人：日期：
11.6成品地质量确认：
11.6.1 目地：确认按 SP-MF-000-000-00生产工艺规程,生产地产品最终质量是否符合要求.
11.6.2 操作：于三批中随机取样序检验,三批验证产品地检验结果如下：
确认人日期复核人日期结论：
结论人：日期：
12. 验证条件监控
12.1 人员监控情况
注射用盐酸吡硫醇（0.1g规格）生产及检验人员培训状况确认
12.2关键工艺参数监控情况:工艺验证过程中,关键工艺参数应符合工艺规程要求且具有一致性与重现性,关键工艺参数监控情况见附件5.
12.3生产环境监控情况
12.3.1操作间温度和相对湿度,见附件6.
12.3.2 操作间尘埃粒子数,见附件7.
12.3.3 洁净区操作间沉降菌检测,见附件8.
12.3.4操作间压差,见附件9.
12.3.5操作间清洁、清场,见附件10
12.4处理程序
若出现个别项目不合格,应重新进行检测并分析其原因.若属于设备自身原因,应上报验证委员会调查数或对其进行处理.
结论
结论人：日期：
13.偏差方案
14验证周期:验证小组负责根据工艺验证情况,起草验证方案,再验证周期,报验证委员会审批.
注射用盐酸林吡硫酸（0.1g规格）工艺验证周期
15. 验证结果评价与结论
验证小组收集各项验证、试验结果记录,根据验证、试验结果起草验证方案,报验证委员会.验证委员会负责对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证证书.
16. 验证会签
附件 1
西林瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第1批
附件 1
西林瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第2批
附件 1
玻璃瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第3批
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第1批
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第2批
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第3批
附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
附件4
轧盖工艺验证检查结果
附件4
轧盖工艺验证检查结果
附件4
轧盖工艺验证检查结果
附件5
关键工艺参数监控记录表
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第1批
关键工艺参数监控记录表
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第2批
关键工艺参数监控记录表
验证产品名称：注射用盐酸林吡硫醇规格：0.1g 第3批
附件6
温度及相对湿度记录表
第1批
附件6
温度及相对湿度记录表
第2批
附件6
温度及相对湿度记录表
第3批
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录（1）
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录（1）
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录（1）
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录（1）
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录（1）
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录（1）
附件9
洁净室压差测量记录（一）
附件9
洁净室压差测量记录（二）
附件9
洁净室压差测量记录（三）
附件10
附件10
附件10。