04 第四章 单基因疾病的遗传

四、常染色体隐性遗传病举例 镰状细胞贫血 婴儿黑朦性白痴 β-地中海贫血 同型胱氨酸尿症 苯丙酮尿症 尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调 半乳糖血症 肝豆状核变性 粘多糖累积症I型


例：Tay-Sachs病
也称黑朦性痴呆、氨基已糖酶A缺乏症、神经 节苷脂GM2贮积症Ⅰ型 常染色体隐性遗传病
遗传与性别无关，即男女患病的机会均等

患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂
合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；

系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都 可以看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的 基因突变）。

四、常染色体显性遗传病举例
软骨发育不全 脊髓小脑性共济失调1型 多指（趾）轴后A1型 急性间歇性卟啉症 Marfan综合征 视网膜母细胞瘤 成骨发育不全1型（严重） 肌强直性营养不良1型 Huntington舞蹈症
⑶ 交叉遗传
⑷ 系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性
发病的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是
患者，母亲一定是携带者
第六节 Y连锁遗传病的遗传

Y连锁遗传（Y-linked inheritance）：致病基
因位于Y染色体，随Y染色体而在上下代之间 进行传递。 全男性遗传（holandric inheritance）：具有Y 连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体 进行父→子、子→孙的传递。


分类——根据亲缘系数的大小

一级亲属：亲子关系和同胞关系 ；亲缘系数为
1/2（※同胞之间1/2的亲缘系数只是概率估计，
实际情况可能大于或小于1/2）

二级亲属：一个个体的祖父母、外祖父母、双
亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等；亲缘
系数为1/4

三级亲属：泛指亲缘系数为1/8的近亲 其他亲属级别：每远一级，亲缘系数减少1/2
单基因遗传病分类：
①常染色体遗传（autosomal inheritance）

常染色体显性遗传（AD）

常染色体隐性遗传（AR） X伴性显性遗传（XD）
X连锁隐性遗传（XR）
②X伴性遗传（X-linked inheritance）


③Y连锁遗传（Y-linked inhreitance）
第一节 系谱与系谱分析



与神经鞘脂代谢相关
3～6个月内开始发病，2～3岁以内死亡

症状：重度精神运动发育障碍 ，癫痫、瘫痪
、痴呆和失明

多见于Ashkenazi犹太人
例如：婴儿黑朦性痴呆
患 者 眼 底 病 变


致病基因HEXA
定位：15q23-q24
基因产物：氨基己糖苷酶Aα亚基
致病原因：HEXA基因突变，酶活性丧失,无法

致病基因Huntingtin
定位：4p16.3 致病原因：编码区（CAG）n的动态突变 正常人：n=6～35

患者：n>36
n 的大小与疾病发生的早晚、病情严重的
程度呈正比
例2：Marfan综合征(蜘蛛脚样指综合症)
主 动 脉 畸 形
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传

常染色体隐性（AR）遗传病：致病基因位于1



例 1：Huntington病（HD）
又称为Huntington舞蹈症


常染色显性遗传病
脑细胞神经元持续退化，致死性 多中年（30~50岁）发病 当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前 ，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）

临床症状

一个Huntington舞蹈病系谱
降解神经节苷脂、代谢底物堆积
——神经节苷脂GM2贮积症Ⅰ型
例如：单基因疾病的遗传－肝豆状核变性
四、常染色体隐性遗传病分析时应 注意的两个问题
（一）临床对患者同胞发病风险的统计常常 高于预期的1/4

原因：不完全确认

完全确认（complete ascertainment） ：在AD 遗传病家系中，父母一方患病时，子女中有1个 或以上患病的人或无患病的人均可被确认，所 得数据完整，接近于1:1的比例

凝血因子Ⅷ失活，导致不能正常凝血
发病多在儿童期
男性病患远多于女性病患
第一例携带者为英国维多利亚女王，又称“皇 室病”

英国维多利亚女王血友病A系谱

致病基因——凝血因子Ⅷ基因
定位：Xq28
基因产物：凝血因子Ⅷ，参 与凝血过程



致病原因：点突变、缺失和
插入导致的蛋白失活
关节腔因多次出血
～22号常染色体上，只有致病基因的纯合子才 会发病，即其遗传方式是隐性的遗传病。

携带者（carrier）：带有隐性致病基因的杂合 子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后 代的个体。
一、眼皮肤白化病ⅠA型


•
常染色体隐性遗传病 酪氨酸酶合成障碍 酪氨酸 → 多巴 → → 黑色素

常染色体隐性遗传的典型系谱

X连锁隐性（X-linked recessive，XR）遗 传病 ：致病基因位于X染色体上，且为隐 性基因，即带有致病基因的女性杂合子不 发病。

男性只有一条X染色体，只要X染色体上携 带致病基因，即发病为患者。
一、血友病A（hemophilia A）

又称甲型血友病、抗血友病球蛋白（AHG） 缺乏症、第Ⅷ因子缺乏症、经典型血友病 X连锁隐形遗传病
第四章 单基因疾病的遗传
Monogenic Inheritance

单基因（核基因）遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder） 由一对等位基因控制而发生的遗传学
疾病。
分类：


核基因的遗传：遵循孟德尔遗传规律。
线粒体基因遗传：属于细胞质遗传，母系遗传


低磷酸盐血症性佝偻病系谱

X连锁显性遗传病举例
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
口面指综合征Ⅰ型
Alport综合征
小眼畸形
色素失调症
例如：口面指综合征
二、婚配类型和子代发病风险

男性半合子患者与正常女性（ XRY×XrXr）
R R R
R
患者
R
男性患者的致病基因一定传给女儿，而不会传给儿子

女性杂合子患者与正常男性（ XRXr×XrY）
第四节 X连锁显性遗传病的遗传

X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传 病 ：决定一种遗传病的致病基因位于X染色体 上，带有致病基因的女性杂合子即可发病.
半合子（hemizygote）：男性只有一条X染色 体，在Y染色体上缺少相对应的等位基因


交叉遗传（criss-cross inheritance）：男性的 X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又 只能传递给女儿，不能男性→男性的传递
属）的数目、亲缘关系和某种遗传病（或
性状）的分布等资料，并用特定的系谱符
号按一定方式绘制而成的图解。

完整谱系包括：三代以上、患病个体、正
常成员
先证者
常用的系 谱绘制符号

第二节 常染色体显性遗传病的遗传

常染色体显性（AD）遗传病：致病基因位
于1～22号常染色体上，在与正常基因组成
杂合子时可导致个体发病，即致病基因决 定的是显性性状的遗传病。
而致关节肿大


X连锁隐性遗传病举例
色盲 鱼鳞癣 Lesch-Nyhan综合征（自毁容貌症） 眼白化病Ⅰ型 无丙种球蛋白血症 Fabry病(糖鞘脂贮积症) Wiskott-Aldrich综合征 G-6-PD缺乏症 肾性尿崩症 慢性肉芽肿病 血友病B


例如：
单基因疾病的遗传－鱼鳞病
紫茉莉花色半显 性遗传 红色：AA纯合子
粉红色：Aa杂合子
白色：aa纯合子

例如：人类对苯硫脲(PTC)尝味能力
TT：PTC尝味者，能尝出低浓度PTC苦味 Tt：杂合尝味者，高浓度可尝出 tt：味盲，不能尝出
二、共显性遗传

共显性（codominance）：一对等位基因之 间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个 体中两种基因的作用都完全表现出来。 例如：人ABO血型、MN血型、组织相容性 抗原
不完全确认（incomplete ascertainment ）：在 常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携 带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确 认，而无患病子女的家庭将被漏检，又称截短 确认。


校正——Weinberg先证者法
公式：

C为校正比例；a为先证人数；r为同胞中的受
累人数；s为同胞人数


已经定位在Y染色体上的基因只有44种 例如：睾丸决定因子、外耳道多毛症基因
例：外耳道多毛症系谱
例：外耳道多毛
第七节 影响单基因遗传病分析的因素
一、不完全显性遗传(incomplete dominance)

也称为半显性（semi-dominance）遗传
定义：杂合子Aa的表型介于显性纯合子AA和 隐性纯合子aa表型之间的一种遗传方式。

例：ABO血型 IA IA IB i

IB
i
A型 A型
AB型 A型 B型 O型 B型
AB型 B型
IA、IB为显性基因 i为隐形基因 定位于9q34

三、延迟显性

延迟显性（delayed dominance）：带有显 性致病基因的杂合子（Aa）在生命的早期， 因致病基因并不表达或表达尚不足以引起 明显的临床表现，只在达到一定的年龄后 才表现出疾病。

系谱分析（pedigree analysis）：对具有某 种性状的家系成员的性状分布进行观察， 通过对该性状在家系后代的分离或传递方 式来进行分析的分析方法 。

先证者（proband）或索引病例（index case）：家族中第一个就诊或被发现的患病 （或具有某种性状的）成员 。

系谱（pedigree）：指从先证者开始，追溯 调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲
一、短指（趾）症A1型

常染色体显性遗传病
有记录的第一种孟德尔 显性遗传病


IHH基因突变
2q35
症状：中间指骨（或趾 骨）未发育或与末端指骨 （或趾骨）融合，拇指和 大脚趾变短
一个短指（趾）症家族的系谱 ：

二、婚配婚配类型与子代发病风险
三、常染色体完全显性遗传的特征

由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的

基本原理：将先证者从统计中去除，仅计算先
证者同胞的患病频率
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性 遗传病的发病风险

近亲（close relatives）：在3～4代以内有 共同祖先的个体间的关系，近亲之间通婚 称为近亲婚配。 亲缘系数（coefficient of relationship）： 两个近亲个体在某一基因座上具有相同基 因的概率。
与性别无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续 传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个 患者；


患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者
患者的同胞有1/4发病风险，患者表型正常同胞中有 2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高

（例：白化病）
二、婚配类型及子代发病风险

两个杂合携带者（Aa×Aa）之间的婚配 —— 常染色体隐性遗传病家系中最常见

携带者与正常人（Aa×AA）之间的婚配 —— 人群中最多的婚配类型

携带者与患者婚配（Aa×aa） ——多见于近亲婚配或发病率高的AR遗传病
三、常染色体完全隐性遗传的特征

例如：色盲
二、婚配类型和子代发病风险

女性携带者与正常男性（XDXd×XDY）
子代中儿子将有50%受累，女儿不发病，但50%为携 带者

正常女性与男性患者（XDXD×XdY）

子女的表现型都正常,所有女儿Байду номын сангаас为携带者
三、X连锁隐性遗传的遗传特征
⑴ 男性患者远较女性患者多 ⑵ 双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不 会发病，表明致病基因是从母亲传来的；如果母 亲不是携带者，则来源于新生突变
一、低磷酸盐血症性佝偻病 （hypophosphatemic rickets）

又称抗维生素D性佝偻病


X连锁显性遗传病
肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，血磷下降， 尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影 响骨质钙化，形成佝偻病


1周岁后出现症状
女性病患多于男性，但病症比男性轻

临床症状：

视频：抗维生素D佝偻病
X
类似于常显，X连锁的遗传病看不到父到子的传递
三、X连锁显性遗传的遗传特征
⑴ 人群中女性患者数目约为男性患者的2倍， 前者病情通常较轻 ⑵ 患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则 来源于新生突变 ⑶ 由于交叉遗传，男性患者→女儿，儿子全 部正常；女性杂合子患者→子50%、女50%
⑷ 连续传递
第五节 X连锁隐性遗传病的遗传