HOPE3研究解读 20160412
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HOPE-3心血管疾病治疗与预防的新希望
——心脏终点事件预防评估-3研究解读
Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) Trial
2016年ACC年会报告了HOPE-3研究结果 并于NEJM在线发表
HOPE-3研究解读
研究背景与研究设计 研究结果分析
降压分支： 总体心血管事件终点无显著差异
终点事件
第一复合终点
降压治疗组 (N = 6356)
Hale Waihona Puke Baidu260 (4.1)
安慰剂组 (N = 6349)
279 (4.4)
风险比 (95% CI)
0.93 (0.79–1.10)
P值
主要复合终点（n, %）
0.40
第二复合终点
312 (4.9)
335 (5.3) 75 (1.2) 155 (2.4) 52 (0.8) 21 (0.3) 64 (1.0) 51 (0.8) 319 (5.0)
降压分支：主要复合终点无显著差异
第一主要复合终点累积发生率
第二主要复合终点累积发生率
HR=0.95；95%CI 0.81-1.11
HR=0.93；95%CI 0.79-1.10
P=0.51 安慰剂 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
P=0.40 安慰剂
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
年
年
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结核病
World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N310. Updated May 2014. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Accessed August 31, 2015.
降压分支：卒中与心梗发生率无显著差异
卒中累积发生率
P=0.14 安慰剂 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪 P=0.34
心梗累积发生率
安慰剂
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
年
年
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
安慰剂更好
降压分支：主要安全性结果
N（%） 非CVD住院 总体住院 终止治疗
轻度眩晕 昏厥 肾功能不全/血钾异常
坎地沙坦+氢氯噻嗪 N=6356 899 (14.1) 1112 (17.5) 1552 (24.4)
• 次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降 压分支）致死性或非致死性卒中
• 其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标
Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
随机分组对象的基线特征
平均年龄 66岁
女性
血压
46%
138/82 mmHg
HOPE-3全球入组29%来自中国
21个国家 228家中心 12705例研究对象
3691例来自中国
参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、 印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
1977脱落（13.5%）
安慰剂(n=3168)
2007年5月启 动入选和筛选
4周活性药物 单盲洗脱期
随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评 估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
HOPE-3研究解读
研究背景与研究设计 研究结果分析
降压分支 降脂分支 联合治疗
临床意义
降压分支的对比研究
• 在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主 要心血管终点事件的影响：
降压分支研究
坎地沙坦16mg+ 氢氯噻嗪12.5mg N=6356 瑞舒伐他汀10mg N=6361 安慰剂 N=6344 降脂联合降压 N=3180 降压 N=3176 安慰剂 N=6349 降脂 N=3181 安慰剂 N=3168
217 (3.4) 7 (0.1) 32 (0.5)
安慰剂组 N=6349 861 (13.6) 1079 (17.0) 1598 (25.2)
130 (2.0) 4 (0.1) 20 (0.3)
P值 0.34 0.47 0.33
20% 28%
LDL-C均值低于 2014NLA建议和 2014CCEP共识 的起始治疗标准
中国人
29%
20% 2%
HOPE-3研究入组了 29%的中国人，有助 于为我国CVD一级预 防，尤其是他汀药物 在中国心血管疾病中 危人群中的应用，提 供前所未有的重要参 考和治疗经验
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
0.51
0.26 0.14 0.40 0.34 0.26 0.39 0.10 0.63
次要终点（n, %）
次要复合终点 卒中 心血管死亡 MI 心力衰竭 动脉血运重建术 缺血性心绞痛 CVD住院
主要和次要终点各单项指标（n, %）
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究目的
• 在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血 管事件的临床效果：
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
研究终点
• 第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致 死性脑卒中；
• 第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致 死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
降压分支：血压降低
ΔBP=6.0/3.0 mmHg
收缩压（mmHg） 安慰剂
坎地沙坦+氢氯噻嗪
年 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪 安慰剂
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降压分支： 仅基线SBP>143.5 mmHg亚组有显著获益
第一主要复合终点 亚组
SBP均值 BP差值 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
安慰剂
风险比 (95% CI)
第二主要复合终点 亚组
SBP均值
BP差值
坎地沙坦+氢氯噻嗪更好
安慰剂更好
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
安慰剂
风险比 (95% CI)
坎地沙坦+氢氯噻嗪更好
排除标准
• CVD或高血压症状 • 存在研究用药的适应症或禁忌症
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究设计
• 大规模国际多中心临床研究，采用随机分组、双盲、安慰 剂对照、2X2析因分析的研究设计。 • 对比下列治疗方案对中危人群主要心血管终点事件的影响：
降压分支 降脂分支 联合治疗
临床意义
心血管疾病始终是全球最主要的死亡原因
2002-2012心血管疾病始终 是全球最主要的致死性疾病
缺血性心脏病 卒中 COPD
全球前10位致死性疾病百分比分布
卒中 缺血性心脏病 高血压
下呼吸道感染
气管支气管肺癌 HIV/AIDS 腹泻 糖尿病 道路伤害 高血压 早产儿并发症
中危人群的入组、排除标准
中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1% 入组标准
男性≥55岁，女性≥60岁 至少合并下列一项CV风险因素：
• • • • • • • 腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90 近5年内经常抽烟 HDL-C低水平（男性< 1.0 mmol/L，女性< 1.3 mmol/L） 血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制 饮食治疗的早期糖尿病） 早期肾功能不全 直系亲属早发CHD家族史（男性<55岁，女性<65岁） 高血压
HOPE-3研究的理论依据
降LDL-C治疗在所 有类型，即使是中 低危人群中均可有 效降低CVD事件
2007年启动HOPE-3研
降LDL-C联合 降压治疗能更 有效降低主要 CVD事件？
究：在无CVD病史的中 危个体中，评估瑞舒伐 他汀+ARB/利尿剂复方 制剂的临床疗效
降压治疗在高危人 群和高血压患者中 有效降低CVD事件
HOPE-3研究方案呈现高度依从性
HOPE-3研究平均随访5.6年，研究对象总体随访率99.1%
研究方案依从性（%）
降压分支研究
降压组 1年 3年 研究结束 88 84 77 安慰剂组 88 84 76
降脂分支研究
降脂组 88 84 77 安慰剂组 88 83 75
降脂/降压联合治疗
联合用药 86 81 75 安慰剂组 86 81 71
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗 2. 采用固定剂量瑞舒伐他汀10mg/天进行降脂治疗 3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究流程
随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值
瑞舒伐他汀 10mg(n=3181)
在21个国家228 个研究中心筛选 CV中危人群
入选者 （n=15469） 合格者 （n= 14682）
接受两个活性 研究药物治疗
随机分组 （n=12705）
坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3176) 瑞舒伐他汀 10mg+ 坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3180)
328 (5.2)
364 (5.7) 94 (1.5) 170 (2.7) 62 (1.0) 29 (0.5) 74 (1.2) 69 (1.1) 331 (5.2)
0.95 (0.81–1.11)
0.92 (0.79–1.06) 0.80 (0.59–1.08) 0.91 (0.73–1.13) 0.84 (0.58–1.21) 0.72 (0.41–1.27) 0.86 (0.62–1.21) 0.74 (0.51–1.06) 0.96 (0.83–1.12)
降压分支研究
坎地沙坦16mg+ 氢氯噻嗪12.5mg N=6356 安慰剂 N=6349
降脂分支研究
瑞舒伐他汀10mg N=6361
安慰剂 N=6344
降脂联合降压 N=3180
降压 N=3176
降脂 N=3181
安慰剂 N=3168
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
LDL-C水平
hsCRP（中位数） 腰臀比升高 HDL-C降低 近期吸烟 血糖异常 直系亲属早发CHD家族史 早期肾功能不全 存在≥2种CVD危险因素者 人种分布
高加索人 拉丁美洲人 其他亚裔 非洲裔黑人
128mg/dL（3.3mmol/L）
2.0 mg/L 86.8% 36.1% 27.7% 18.4% 26.2% 2.7% 70%
——心脏终点事件预防评估-3研究解读
Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) Trial
2016年ACC年会报告了HOPE-3研究结果 并于NEJM在线发表
HOPE-3研究解读
研究背景与研究设计 研究结果分析
降压分支： 总体心血管事件终点无显著差异
终点事件
第一复合终点
降压治疗组 (N = 6356)
Hale Waihona Puke Baidu260 (4.1)
安慰剂组 (N = 6349)
279 (4.4)
风险比 (95% CI)
0.93 (0.79–1.10)
P值
主要复合终点（n, %）
0.40
第二复合终点
312 (4.9)
335 (5.3) 75 (1.2) 155 (2.4) 52 (0.8) 21 (0.3) 64 (1.0) 51 (0.8) 319 (5.0)
降压分支：主要复合终点无显著差异
第一主要复合终点累积发生率
第二主要复合终点累积发生率
HR=0.95；95%CI 0.81-1.11
HR=0.93；95%CI 0.79-1.10
P=0.51 安慰剂 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
P=0.40 安慰剂
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
年
年
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结核病
World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N310. Updated May 2014. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Accessed August 31, 2015.
降压分支：卒中与心梗发生率无显著差异
卒中累积发生率
P=0.14 安慰剂 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪 P=0.34
心梗累积发生率
安慰剂
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
年
年
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
安慰剂更好
降压分支：主要安全性结果
N（%） 非CVD住院 总体住院 终止治疗
轻度眩晕 昏厥 肾功能不全/血钾异常
坎地沙坦+氢氯噻嗪 N=6356 899 (14.1) 1112 (17.5) 1552 (24.4)
• 次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降 压分支）致死性或非致死性卒中
• 其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标
Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
随机分组对象的基线特征
平均年龄 66岁
女性
血压
46%
138/82 mmHg
HOPE-3全球入组29%来自中国
21个国家 228家中心 12705例研究对象
3691例来自中国
参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、 印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
1977脱落（13.5%）
安慰剂(n=3168)
2007年5月启 动入选和筛选
4周活性药物 单盲洗脱期
随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评 估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
HOPE-3研究解读
研究背景与研究设计 研究结果分析
降压分支 降脂分支 联合治疗
临床意义
降压分支的对比研究
• 在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主 要心血管终点事件的影响：
降压分支研究
坎地沙坦16mg+ 氢氯噻嗪12.5mg N=6356 瑞舒伐他汀10mg N=6361 安慰剂 N=6344 降脂联合降压 N=3180 降压 N=3176 安慰剂 N=6349 降脂 N=3181 安慰剂 N=3168
217 (3.4) 7 (0.1) 32 (0.5)
安慰剂组 N=6349 861 (13.6) 1079 (17.0) 1598 (25.2)
130 (2.0) 4 (0.1) 20 (0.3)
P值 0.34 0.47 0.33
20% 28%
LDL-C均值低于 2014NLA建议和 2014CCEP共识 的起始治疗标准
中国人
29%
20% 2%
HOPE-3研究入组了 29%的中国人，有助 于为我国CVD一级预 防，尤其是他汀药物 在中国心血管疾病中 危人群中的应用，提 供前所未有的重要参 考和治疗经验
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
0.51
0.26 0.14 0.40 0.34 0.26 0.39 0.10 0.63
次要终点（n, %）
次要复合终点 卒中 心血管死亡 MI 心力衰竭 动脉血运重建术 缺血性心绞痛 CVD住院
主要和次要终点各单项指标（n, %）
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究目的
• 在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血 管事件的临床效果：
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
研究终点
• 第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致 死性脑卒中；
• 第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致 死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
降压分支：血压降低
ΔBP=6.0/3.0 mmHg
收缩压（mmHg） 安慰剂
坎地沙坦+氢氯噻嗪
年 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪 安慰剂
Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降压分支： 仅基线SBP>143.5 mmHg亚组有显著获益
第一主要复合终点 亚组
SBP均值 BP差值 坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
安慰剂
风险比 (95% CI)
第二主要复合终点 亚组
SBP均值
BP差值
坎地沙坦+氢氯噻嗪更好
安慰剂更好
坎地沙坦+ 氢氯噻嗪
安慰剂
风险比 (95% CI)
坎地沙坦+氢氯噻嗪更好
排除标准
• CVD或高血压症状 • 存在研究用药的适应症或禁忌症
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究设计
• 大规模国际多中心临床研究，采用随机分组、双盲、安慰 剂对照、2X2析因分析的研究设计。 • 对比下列治疗方案对中危人群主要心血管终点事件的影响：
降压分支 降脂分支 联合治疗
临床意义
心血管疾病始终是全球最主要的死亡原因
2002-2012心血管疾病始终 是全球最主要的致死性疾病
缺血性心脏病 卒中 COPD
全球前10位致死性疾病百分比分布
卒中 缺血性心脏病 高血压
下呼吸道感染
气管支气管肺癌 HIV/AIDS 腹泻 糖尿病 道路伤害 高血压 早产儿并发症
中危人群的入组、排除标准
中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1% 入组标准
男性≥55岁，女性≥60岁 至少合并下列一项CV风险因素：
• • • • • • • 腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90 近5年内经常抽烟 HDL-C低水平（男性< 1.0 mmol/L，女性< 1.3 mmol/L） 血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制 饮食治疗的早期糖尿病） 早期肾功能不全 直系亲属早发CHD家族史（男性<55岁，女性<65岁） 高血压
HOPE-3研究的理论依据
降LDL-C治疗在所 有类型，即使是中 低危人群中均可有 效降低CVD事件
2007年启动HOPE-3研
降LDL-C联合 降压治疗能更 有效降低主要 CVD事件？
究：在无CVD病史的中 危个体中，评估瑞舒伐 他汀+ARB/利尿剂复方 制剂的临床疗效
降压治疗在高危人 群和高血压患者中 有效降低CVD事件
HOPE-3研究方案呈现高度依从性
HOPE-3研究平均随访5.6年，研究对象总体随访率99.1%
研究方案依从性（%）
降压分支研究
降压组 1年 3年 研究结束 88 84 77 安慰剂组 88 84 76
降脂分支研究
降脂组 88 84 77 安慰剂组 88 83 75
降脂/降压联合治疗
联合用药 86 81 75 安慰剂组 86 81 71
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗 2. 采用固定剂量瑞舒伐他汀10mg/天进行降脂治疗 3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究流程
随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值
瑞舒伐他汀 10mg(n=3181)
在21个国家228 个研究中心筛选 CV中危人群
入选者 （n=15469） 合格者 （n= 14682）
接受两个活性 研究药物治疗
随机分组 （n=12705）
坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3176) 瑞舒伐他汀 10mg+ 坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3180)
328 (5.2)
364 (5.7) 94 (1.5) 170 (2.7) 62 (1.0) 29 (0.5) 74 (1.2) 69 (1.1) 331 (5.2)
0.95 (0.81–1.11)
0.92 (0.79–1.06) 0.80 (0.59–1.08) 0.91 (0.73–1.13) 0.84 (0.58–1.21) 0.72 (0.41–1.27) 0.86 (0.62–1.21) 0.74 (0.51–1.06) 0.96 (0.83–1.12)
降压分支研究
坎地沙坦16mg+ 氢氯噻嗪12.5mg N=6356 安慰剂 N=6349
降脂分支研究
瑞舒伐他汀10mg N=6361
安慰剂 N=6344
降脂联合降压 N=3180
降压 N=3176
降脂 N=3181
安慰剂 N=3168
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
LDL-C水平
hsCRP（中位数） 腰臀比升高 HDL-C降低 近期吸烟 血糖异常 直系亲属早发CHD家族史 早期肾功能不全 存在≥2种CVD危险因素者 人种分布
高加索人 拉丁美洲人 其他亚裔 非洲裔黑人
128mg/dL（3.3mmol/L）
2.0 mg/L 86.8% 36.1% 27.7% 18.4% 26.2% 2.7% 70%