药物的体内过程和药物代谢动力学
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1. Absorption (input)
Drug in plasma
2. Distribution
Drug in tissues
3.Metabolism
Metabolites in tissues
4. Excretion(output)
Drug and/or metabolites in urine, feces and bile.
弱酸性药物解离90.9%
E.
[A ] 90.9% 90.9% 10 [HA] 1-90.9% 9.1% For acid drugs: HA H A [A ] 10pH pKa [HA] pH 7.0, then [A ] 10pH pKa 10 7.0 pKa 10 [HA] 7.0 pKa=1.0 pKa=7.0-1.0=6.0
Buccal cavity Stomach
Intestine
Portal vein
Vena cava
Rectum
2.舌下给药
舌下(硝酸甘油)
首关消除？
Buccal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
药物的体内过程和药物代谢动力学
Drug disposition and pharmacokinetics
药物的体内过程和药物代谢动力学
药物的跨膜转运
药物的体内过程 药代动力学基本概念
药物的体内过程
组织器官 游离型
结合型
吸收
游离型药物
体循环
排泄
结合型药物
生物转化
药物的跨膜转运
Transmembrane transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
（一）药物与血浆蛋白结合（protein binding）
主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆 中少量的球蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。 特点：
与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游 离为游离型，处于动态平衡过程中。 只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性， 成为药物在体内的贮存库。 结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影 响主动转运。 有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/ 磺胺异噁唑与胆红素） 临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者
（二）生物膜屏障
解离型及结合型药物不能通过BBB!
血脑屏障
Blood Brain Barrier
•
•
毛细血管内皮 细胞联结紧密， 管壁外被星型 胶质细胞包围。 炎症可改变通透性
胎盘屏障 Placental barriers
胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障
对药物的转运 无屏障作用，孕 妇用药应慎重
血眼屏障
三、代谢（Metabolism）
概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后， 机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理 过程，是药物在体内消除的重要途径。 代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、 肾脏等器官 代谢反应： I相：氧化、还原、水解反应 II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨 酸，谷胱甘肽等）
pH1-pKa
弱碱类
pH1侧药物浓度 1 10pKa-pH1 pH2侧药物浓度 1 10pKa-pH2
Q：什么样的药物在偏酸性的乳汁中药物浓度高？
被动转运的其他形式
滤过（膜孔扩散，膜孔滤过，水溶扩散）：
直径小于膜孔 流体静压或渗透压作为驱动力 水溶性扩散
易化扩散
顺浓度梯度转运 不耗能 需要载体转运 存在饱和限速及竞争抑制。
缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运
主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)
药物的体内过程
disposition
药物的体内过程 （ADME）
“ADME”
Absorption Distribution Metabolism Excretion
机体对药物的处置（disposition）可以简单的分 成相互有关的四个过程：
pKa：弱酸/弱碱类药物在溶液中50%解离时所对应的pH 值。
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱碱类药物：
BH H B [H ][B] Ka [BH ] pK a pH log [B] [BH ]
pH和pKa算术差的变化， 就会导致解离与非解离药 物浓度差的指数变化，因 此pH的微小变化将显著的 影响药物的解离和转运。
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
药物的跨膜转运
生物膜的结构？
通过生物膜的转运方式？特点？
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Endocytosis
一、被动转运 (passive transport)
特点：
1. 顺膜两侧浓度差转运 高 低
2. 不消耗能量 3. 大多数不需载体，无饱和性 4. 大多在各药联用时无竞争性抑制现象
包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散
主要影响药物被动转运的因素： 药物的脂溶性、分子量、解离度
[BH ] pK a pH log [B] [BH ] log pK a pH [B] [BH ] 离子型 即 10pKa -pH [B] 分子型
膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡
时，膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性药物
pKa=3.4
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
Stomach Vena cava
Buccal
Intestine
Rectum
3.直肠给药
首关消除？
直肠（灌肠）给药 (水合氯醛)
Rectal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
Stomach Vena cava
例2:
一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液 （pH 7.4）中的药物浓度是尿液在（pH 5.4） 中的多少倍？ A. 1000倍 B. 91 倍 C. 10 倍 D. 0.1 倍 E. 0.01 倍
血液
尿液 5.4
B.
Acid drug:
pH
7.4
[A-]/[HA] 1000 10 (10pH-pKa) (107.4-4.4) (105.4-4.4)
Route
IV
Onset
immediate
Sublingual
Transdermal
1-3 min
40-60 min
二、分布（Distribution）
概念：
药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器 官的过程。
影响因素：
药物与血浆蛋白的结合率 器官的血流量 药物与组织的亲和力 体液pH及体内屏障
维生素B12胃肠道吸收，葡萄糖转运到红细胞内等。
二、主动转运
特点：
逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 有饱和限速 有竞争性抑制现象
主动转运方式出现的情况
Na+-K+-ATP酶 递质在囊泡中集中
儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中
肾小管的分泌
青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱酸类药物：
Henderson-Hasselbalch equation
HA H A [H ][A ] Ka [HA] [A ] lg[H ]-log lgK a [HA]
[A ] pK a pH log [HA] [A ] log pH pK a [HA] [A ] 离子型 即 10pH pKa [HA] 分子型
一、吸收（absorption）
概念
药物从用药部位进入血液循环的过程。
多数药物以被动转运方式吸收 静脉注射或点滴不存在吸收相 药物吸收的速度影响显效时间的快慢 药物吸收的程度影响产生作用强弱
影响吸收的主要因素：
药物的理化性质：
脂溶性 分子量 解离度
给药途径 (较重要的影响因素)
其他影响分布的主要因素：
器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠） 药物与组织的亲和力 体液的pH和药物的解离度
细胞内液PH=7.0 正常生理状态 细胞外液PH=7.4 血浆 PH=7.4
弱酸性药物 C外> C内 弱碱性药物 C内> C外
生物膜屏障
Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施： 碳酸氢钠碱化血液、尿液？
非解离型 解离型 药物总量 [HA] [A-] 1 （非解离型+解离型） 10000 [A-] 0.01
10001
[HA] 1
1.01
药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。
例1:
若一弱酸性药物在pH 7.0的环境中解离 90.9%，问此药物的pKa为多少？
A. B. C. D. E. 7 9 8 5 6
Buccal
Intestine
Rectum
Rectal
非消化道给药途径 Parenteral
吸入给药wenku.baidu.com
注射给药 静脉内 intravenous (IV)
肌内 皮下
intramuscular (IM) subcutaneous (SC)
经皮给药系统 局部用药：皮肤、眼等
Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport Cytopsis transport
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Carriermediated Transport
药物从胃肠道吸收后经门静脉 进入肝脏，有些药物在肝脏会
被肝药酶所代谢，使进入体循
环的原型药物的量相对减少， 此过程称为首关消除或首关效 应。
首关消除 （First-Pass elimination）
FIRST PASS EFFECT = Metabolism in the liver（almost）
吸收（Absorption）
分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
转化 transformation
转运 transportation
ADME
消除 elimination
Drug at site of administration
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration Facilitated Transport
Most drugs are absorbed and distributed by Active Transport simple diffusion.
给药途径：
消化道给药 口服
舌下
直肠（灌肠）
非消化道给药
1.口服给药
方便有效，依从性好 吸收缓慢不完全 在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的， 首关消除较多的药物不适合口服给药 昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。
1.口服给药
首关效应（First-Pass Effect）
1 When in balance [HA] [A-] 1000 1 [HA] [A-] 10
pKa = 4.4
total
1001
11
1001/ 11=91
药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。
膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运
转达平衡时，膜两侧浓度比
弱酸类
pH1侧药物浓度 1 10 pH2侧药物浓度 1 10pH2-pKa
Drug in plasma
2. Distribution
Drug in tissues
3.Metabolism
Metabolites in tissues
4. Excretion(output)
Drug and/or metabolites in urine, feces and bile.
弱酸性药物解离90.9%
E.
[A ] 90.9% 90.9% 10 [HA] 1-90.9% 9.1% For acid drugs: HA H A [A ] 10pH pKa [HA] pH 7.0, then [A ] 10pH pKa 10 7.0 pKa 10 [HA] 7.0 pKa=1.0 pKa=7.0-1.0=6.0
Buccal cavity Stomach
Intestine
Portal vein
Vena cava
Rectum
2.舌下给药
舌下(硝酸甘油)
首关消除？
Buccal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
药物的体内过程和药物代谢动力学
Drug disposition and pharmacokinetics
药物的体内过程和药物代谢动力学
药物的跨膜转运
药物的体内过程 药代动力学基本概念
药物的体内过程
组织器官 游离型
结合型
吸收
游离型药物
体循环
排泄
结合型药物
生物转化
药物的跨膜转运
Transmembrane transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
（一）药物与血浆蛋白结合（protein binding）
主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆 中少量的球蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。 特点：
与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游 离为游离型，处于动态平衡过程中。 只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性， 成为药物在体内的贮存库。 结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影 响主动转运。 有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/ 磺胺异噁唑与胆红素） 临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者
（二）生物膜屏障
解离型及结合型药物不能通过BBB!
血脑屏障
Blood Brain Barrier
•
•
毛细血管内皮 细胞联结紧密， 管壁外被星型 胶质细胞包围。 炎症可改变通透性
胎盘屏障 Placental barriers
胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障
对药物的转运 无屏障作用，孕 妇用药应慎重
血眼屏障
三、代谢（Metabolism）
概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后， 机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理 过程，是药物在体内消除的重要途径。 代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、 肾脏等器官 代谢反应： I相：氧化、还原、水解反应 II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨 酸，谷胱甘肽等）
pH1-pKa
弱碱类
pH1侧药物浓度 1 10pKa-pH1 pH2侧药物浓度 1 10pKa-pH2
Q：什么样的药物在偏酸性的乳汁中药物浓度高？
被动转运的其他形式
滤过（膜孔扩散，膜孔滤过，水溶扩散）：
直径小于膜孔 流体静压或渗透压作为驱动力 水溶性扩散
易化扩散
顺浓度梯度转运 不耗能 需要载体转运 存在饱和限速及竞争抑制。
缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运
主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)
药物的体内过程
disposition
药物的体内过程 （ADME）
“ADME”
Absorption Distribution Metabolism Excretion
机体对药物的处置（disposition）可以简单的分 成相互有关的四个过程：
pKa：弱酸/弱碱类药物在溶液中50%解离时所对应的pH 值。
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱碱类药物：
BH H B [H ][B] Ka [BH ] pK a pH log [B] [BH ]
pH和pKa算术差的变化， 就会导致解离与非解离药 物浓度差的指数变化，因 此pH的微小变化将显著的 影响药物的解离和转运。
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
药物的跨膜转运
生物膜的结构？
通过生物膜的转运方式？特点？
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Endocytosis
一、被动转运 (passive transport)
特点：
1. 顺膜两侧浓度差转运 高 低
2. 不消耗能量 3. 大多数不需载体，无饱和性 4. 大多在各药联用时无竞争性抑制现象
包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散
主要影响药物被动转运的因素： 药物的脂溶性、分子量、解离度
[BH ] pK a pH log [B] [BH ] log pK a pH [B] [BH ] 离子型 即 10pKa -pH [B] 分子型
膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡
时，膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性药物
pKa=3.4
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
Stomach Vena cava
Buccal
Intestine
Rectum
3.直肠给药
首关消除？
直肠（灌肠）给药 (水合氯醛)
Rectal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
Stomach Vena cava
例2:
一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液 （pH 7.4）中的药物浓度是尿液在（pH 5.4） 中的多少倍？ A. 1000倍 B. 91 倍 C. 10 倍 D. 0.1 倍 E. 0.01 倍
血液
尿液 5.4
B.
Acid drug:
pH
7.4
[A-]/[HA] 1000 10 (10pH-pKa) (107.4-4.4) (105.4-4.4)
Route
IV
Onset
immediate
Sublingual
Transdermal
1-3 min
40-60 min
二、分布（Distribution）
概念：
药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器 官的过程。
影响因素：
药物与血浆蛋白的结合率 器官的血流量 药物与组织的亲和力 体液pH及体内屏障
维生素B12胃肠道吸收，葡萄糖转运到红细胞内等。
二、主动转运
特点：
逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 有饱和限速 有竞争性抑制现象
主动转运方式出现的情况
Na+-K+-ATP酶 递质在囊泡中集中
儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中
肾小管的分泌
青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱酸类药物：
Henderson-Hasselbalch equation
HA H A [H ][A ] Ka [HA] [A ] lg[H ]-log lgK a [HA]
[A ] pK a pH log [HA] [A ] log pH pK a [HA] [A ] 离子型 即 10pH pKa [HA] 分子型
一、吸收（absorption）
概念
药物从用药部位进入血液循环的过程。
多数药物以被动转运方式吸收 静脉注射或点滴不存在吸收相 药物吸收的速度影响显效时间的快慢 药物吸收的程度影响产生作用强弱
影响吸收的主要因素：
药物的理化性质：
脂溶性 分子量 解离度
给药途径 (较重要的影响因素)
其他影响分布的主要因素：
器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠） 药物与组织的亲和力 体液的pH和药物的解离度
细胞内液PH=7.0 正常生理状态 细胞外液PH=7.4 血浆 PH=7.4
弱酸性药物 C外> C内 弱碱性药物 C内> C外
生物膜屏障
Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施： 碳酸氢钠碱化血液、尿液？
非解离型 解离型 药物总量 [HA] [A-] 1 （非解离型+解离型） 10000 [A-] 0.01
10001
[HA] 1
1.01
药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。
例1:
若一弱酸性药物在pH 7.0的环境中解离 90.9%，问此药物的pKa为多少？
A. B. C. D. E. 7 9 8 5 6
Buccal
Intestine
Rectum
Rectal
非消化道给药途径 Parenteral
吸入给药wenku.baidu.com
注射给药 静脉内 intravenous (IV)
肌内 皮下
intramuscular (IM) subcutaneous (SC)
经皮给药系统 局部用药：皮肤、眼等
Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport Cytopsis transport
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Carriermediated Transport
药物从胃肠道吸收后经门静脉 进入肝脏，有些药物在肝脏会
被肝药酶所代谢，使进入体循
环的原型药物的量相对减少， 此过程称为首关消除或首关效 应。
首关消除 （First-Pass elimination）
FIRST PASS EFFECT = Metabolism in the liver（almost）
吸收（Absorption）
分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
转化 transformation
转运 transportation
ADME
消除 elimination
Drug at site of administration
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration Facilitated Transport
Most drugs are absorbed and distributed by Active Transport simple diffusion.
给药途径：
消化道给药 口服
舌下
直肠（灌肠）
非消化道给药
1.口服给药
方便有效，依从性好 吸收缓慢不完全 在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的， 首关消除较多的药物不适合口服给药 昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。
1.口服给药
首关效应（First-Pass Effect）
1 When in balance [HA] [A-] 1000 1 [HA] [A-] 10
pKa = 4.4
total
1001
11
1001/ 11=91
药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。
膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运
转达平衡时，膜两侧浓度比
弱酸类
pH1侧药物浓度 1 10 pH2侧药物浓度 1 10pH2-pKa