自免脑炎共识

中国自身免疫性脑炎诊治共识（讨论稿）

中华医学会神经病学分会

前言

自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis,AE）是一组由抗神经元自身抗体导致的炎性脑病。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体被发现以来（J.Dalmau，2007），一系列抗神经元表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。这些抗体相关的一类新型自身免疫性脑炎，与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有很大不同。前者的靶抗原为神经元表面受体或者突触蛋白，通过体液免疫反应，引起相对可逆性的神经元功能障碍，并且对免疫治疗效果良好；而在经典的副肿瘤性边缘性脑炎中，靶抗原为神经元细胞内抗原，例如其中最常见的抗Hu抗体（1985，F.Graus），此类自身抗体参与细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害，免疫治疗反应较差。本诊疗共识主要对抗神经元表面受体和突触蛋白抗体相关的自身免疫性脑炎予以阐述。

一、流行病学与病理机制

自身免疫性脑炎是脑炎的主要病因之一，但其总体的发病率难以确定。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的一种，约占各型AE的70%-80%，其次可能为抗LGI1抗体相关脑炎与抗GABAbR抗体相关脑炎等。抗NMDAR脑炎的发病比例数据主要来源于单中心或多中心对特定患者人群的研究。英国一项多中心前瞻性研究显示：该病在脑炎病例中的比例为4%。Davies等报道该病占ICU脑炎病例的20%。国内有研究显示，在病因不明脑炎中抗NMDAR脑炎的比例为16.2%。国内于2010年报道了首例抗NMDAR脑炎病例，其后国内陆续报道了抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABAbR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关莫旺综合征、抗AMPAR 抗体抗体相关脑炎和抗IgLON5抗体相关脑病的个案和病例组。

自身免疫性脑炎的病理机制尚未完全明确。女性抗NMDA受体脑炎伴发的卵巢畸胎瘤中，畸胎瘤组织都含有表达NMDAR的神经组织，并可见淋巴细胞和浆细胞浸润，提示畸胎瘤中的NMDAR在启动免疫反应中可能具有自身抗原的作用。NMDA受体是亲离子型谷氨酸受体的一种，主要由7种亚单位组成并相互形成多种构型，其中以NR1和NR2亚单位为主。不同亚型在脑内的分布区域不同，海

马中富含的NR1与NR2A或NR2B组成的亚单位。抗NMDAR抗体的主要作用部位为NR1。免疫反应启动后，抗NMDA R抗体以及抗体合成细胞进入CNS与脑脊液，选择性地作用于NR1，导致受体加帽与交联，内化增加，神经元表面受体密度降低，引起谷氨酸能神经传导障碍，从而出现抗NMDA受体脑炎的临床表现。抗NMDR抗体与神经元结合导致的神经元功能障碍是可逆的，在抗体消除后神经元的功能随着其表面NMDAR密度增加而恢复，抗NMDR抗体并不启动补体依赖的细胞毒作用。因此抗NMDAR脑炎的脑病理改变神经元坏死不明显，但可见B细胞和浆细胞在浸润于血管周围与软脑膜，这是抗NMDAR抗体鞘内合成的病理基础。

二、临床分类与临床表现

（一）临床分类

目前发现的抗神经元表面受体和突触蛋白抗体有十余种，几乎每种抗体都于特定的脑炎临床综合征相対映。根据临床综合征与相关的自身抗体，自身免疫性脑炎可分为三大类:包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎以及其他自免脑炎综合征。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与边缘性脑炎有所不同，被单独归为一类。抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABAbR 抗体相关脑炎与抗AMPAR抗体相关脑炎三种脑炎的临床表现与影像学符合边缘性脑炎的诊断标准。其他自免脑炎综合征包括莫旺综合征(Morvan Syndrome)、抗GABAaR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的脑脊髓炎(Progressive

encephalomyelitis with rigidity and myoclonus,PERM)、抗DPPX抗体相关脑炎、基底节脑炎、欧菲莉亚综合征（Ophelia Syndrome）、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特点的临床-神经影像综合征，不同于边缘性脑炎。

表1自身免疫性脑炎的临床分类

类型亚型抗原

抗NMDA受体脑炎抗NMDA受体脑炎NMDA受体

边缘性脑炎抗LGI1抗体相关脑炎

抗GABAb受体抗体相关脑炎

抗AMPA受体抗体相关脑炎LGI1 GABAb受体AMPA受体

其他自免脑炎综合征Morvan综合征

抗GABAa受体抗体相关脑炎

伴有强直与肌阵挛的脑脊髓炎(PERM)

抗DPPX抗体相关脑炎

基底节脑炎

欧菲莉亚（Ophelia）综合征

抗IgLON5抗体相关脑病CASPR2

GABAa受体

GlyR

DPPX

多巴胺（D2）受体mGluR5

IgLON5

（二）临床表现

1、前驱症状与前驱事件：部分自身免疫性脑炎患者具有发热、头痛等前驱症状，在抗NMDAR脑炎中相对常见。发热多为低热或者中等程度的发热。头痛程度多不严重，颈项强直等脑膜刺激征少见。在NMDAR脑炎的复发期也可有发热和头痛的前驱症状。抗NMDAR脑炎可以发生某些CNS病毒感染后，例如单纯疱疹病毒（1型）脑炎在恢复期可以发生抗NMDAR脑炎。

2、主要症状：自身免疫性脑炎的主要症状包括：精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。主要症状的数目是评价患者临床严重性的指标。在抗NMDAR脑炎中，精神行为异常、癫痫发作和记忆力减退是常见的首发症

状，儿童抗NMDAR脑炎患者可以不自主运动为首发症状。一些患者以首发症状为唯一临床表现——单一症状持续数周至数月，而后进展出其他症状。言语障碍较常见，但容易被意识障碍等其他症状掩盖，不自主运动在NMDAR脑炎中比较常见且可以非常剧烈，包括口面部的不自在运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张，有时难以与癫痫鉴别，抗LGI1抗体相关脑炎患者可见震颤。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速最常见泌涎增多、心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低等，中枢性低通气是严重的神经功能障碍，在NMDAR脑炎中相对多见。

3、其他症状：

1）中枢神经系统局灶性损害：相对少见，NMDAR脑炎累及中脑受累可引起复视，累及桥臂和小脑受累可有共济失调，累及旁中央小叶可引起对称性下肢轻瘫等。2）睡眠障碍：可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。睡眠障碍在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎以及抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。

3）周围神经和神经肌肉接头受累：抗CASPR2抗体相关的Morvan综合征可以神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现。抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎和肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎伴有严重腹泻。

三、自身免疫性脑炎诊断的一般流程与诊断标准

（一）自身免疫性脑炎的临床评估

自身免疫性脑炎的诊断需要综合患者的临床表现，脑脊液、神经影像学和脑电图检查等辅助检查发现，确诊的主要依据是特异性抗神经元抗体。自身免疫性脑炎的临床评估与诊断应遵循一定的程序（表2）。

表2自身免疫性脑炎的诊断评估程序与要点

病史性别、年龄

季节、旅居史、职业、动物接触史

基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接种史、免疫状态

现病史：时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状