肥胖相关性肾病

鉴别诊断
继发性FSGS：肾单位减少（如反流性肾病、肾脏 发育异常、孤立肾等）、HIV或二醋吗啡相关肾病 等均可引起FSGS，可依据病史及原发病特征做出 鉴别 特发性FSGS： 特发性FSGS起病年龄较轻，临床 表现为典型的肾病综合征，水肿及低蛋白血症较突 出，OB-FSGS起病年龄较大，水肿及低蛋白血症不 明显，但动脉粥样硬化严重。
瘦素还能诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局 部氧自由基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质 细胞和基质成分的增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。
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脂代谢异常
高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的LDL受 体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的 产生。另外，巨噬细胞释放经活化氧分子氧化的 LDL，后者被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为 泡沫细胞。泡沫细胞可释放多种炎性因子，促进系 膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生。 LDL和氧化的LDL通过影响肾脏局部前列腺素和血 栓素的动态平衡，使肾小球血流动力学发生改变， 导致GFR及血管通透性增加，促进肾小球硬化的发 生。 脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用。
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氧化应激
肥胖时，NADPH氧化酶氧化途径被激活，导致大量 活性氧簇产生，体内氧化应激水平明显升高。 给予Zucker肥胖鼠高脂饮食饲养后，肾组织活性氧 簇、NADPH氧化酶、肿瘤坏死因子-α、核因子-κB 和尿白蛋白排泄率均显著增加，而氧自由基清除剂 四甲基哌啶和核因子-κB阻滞剂二硫代氨基甲酸吡咯 烷能够降低上述产物的增加。 脂联素基因敲除小鼠尿液过氧化氢水平显著升高， 给予脂联素或甲酰胺治疗可显著改善这种变化。
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ACEI或ARB
ACEI或ARB通过抑制RAAS激活，降低肾小球高灌注，减少 蛋白尿，还可改善IR而不影响脂代谢，延缓肾脏病变的进展。 研究发现，ACEI类药物卡托普利能够显著降低ORG患者尿 白蛋白排泄水平。 另外，ARB类药物奥美沙坦可显著降低ORG患者高血压、 肾小球高灌注及24 h尿蛋白水平，延缓CKD的进展。 在应用过程中应注意监测肾功能及血钾水平。因为应用后会 导致出球小动脉扩张，球内“ 三高” 症状降低，使血肌酐 水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%正常反应，可不停 药，但若大于此值则应停药。
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预后
与非肥胖FSGS相比，本病进展相对缓慢，但部分 患者仍可进展为ESRD，OB-FSGS患者5年和10年 肾存活率分别为77％和5 1％，其预后与血肌酐、尿 蛋白量相关，而与BMI及肾小球直径无关。
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ORG的诊断
需排除引起肾小球硬化和(或)肾小球肥大的其他肾 小球疾病如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局 灶节段性肾小球硬化等疾病。
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鉴别诊断
良性小动脉硬化性肾硬化症 又称高血压肾硬化症， 因为高血压可造成血管内皮细胞功能损害而出现微 量清蛋白尿，进一步发展可出现蛋白尿及肾功能损 害，故需与本病鉴别。前者蛋白尿较轻，起病前有 较长的高血压病史（一般≥ 10年），肾小管功能损 害早于肾小球功能损害，肾脏病理检查可见小动脉 硬化，即入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状 动脉内膜增厚，管腔狭窄及增厚，而后者为肾小球 弥漫性肥大或局灶节段性硬化
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ORG的发病机制
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胰岛素抵抗 高瘦素血症 脂代谢异常 RAAS活化 氧化应激
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胰岛素抵抗
胰岛素通过刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因 子(IGF)合成，促进肾小球肥大； 通过上调转化生长因子-β、I型、Ⅳ型胶原及纤维蛋 白mRNA表达，促进肾小球硬化； 通过刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子-1的产 生，导致血液高凝状态，加重血管病变； 通过刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾 损伤过程。
肥胖相关性肾病
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肥胖相关性肾病(ORG)的定义
由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病 (ORG)。包括肥胖相关性肾小球肥大症（OB-GM） 和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化（ OB-FSGS）
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该病起病隐匿，早期仅表现为微量清蛋白尿，多数 患者在就诊时已经发展为显性蛋白尿，尿蛋白量为 少到中等量，部分患者的尿蛋白可达肾病综合征范 围，有些患者在就诊时就出现中、大量尿蛋白。肾 小球滤过率逐渐下降，而后血肌酐水平升高。 本病镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿；水肿程 度较轻。 半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂血症等， 此外还有一些患者伴有糖代谢异常（ 如糖耐量降低） 和睡眠呼吸暂停综合征等表现。
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改善IR
噻唑烷二酮类化合物，即PPARγ激动剂，如吡格列 酮可改善胰岛B细胞功能、胰岛素抵抗及相关的代 谢紊乱。 动物实验证实此类药物对ORG的治疗有效，其机制 可能为活化的PPAR γ通过上调脂联素受体，增强脂 联素的表达，抑制炎性介质的释放和氧化应激的发 生，减轻胰岛素抵抗，修复足细胞损伤，减少足细 胞脱落，保持足细胞数目，从而降低蛋白尿，发挥 肾脏保护作用例。但对于人体ORG的治疗的有效性 安全性还需要临床观察。
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ORG的治疗
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减轻 体重
纠正IR
生活方式 改变
ORG的治疗
抑制 RAAS活性
纠正 代谢紊乱
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减轻体重
单纯通过生活方式干预减轻体重能够使ORG患者尿 白蛋白排泄率降低35％～51.33％，同时伴甘油三 酯、尿酸以及血压水平显著下降。 Giordani等报道，短期限食治疗能够显著改善重度 肥胖合并糖尿病患者GFR水平。 研究发现，重度肥胖者经减重手术治疗后，体重指 数、GFR、肾血流量以及蛋白尿均显著下降。 Hou等研究发现，严重肥胖者存在肾功能异常，减 重手术12个月后其GFR明显改善。
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胰岛素抵抗
胰岛素还能增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿 酸血症而加重肾脏损害。 长期的IR还能够激活交感神经系统、增加远端小管 钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导 致高血压的发生。
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高瘦素血症
瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转 化生长因子-β1表达及Ⅳ型胶原mRNA水平，并通 过旁分泌机制导致肾小球系膜细胞增生。
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DPP-4 抑制剂和GLP-1类似物
首先，研究员敲除 C57BL/6J 小鼠的 apoE 基因，给予高脂 饮食（HFD），建立肥胖相关小鼠模型。其次，将西格列汀 （DPP-4 抑制剂）以 0.3% 浓度加入饮食中。16 周后，获 得小鼠肾脏组织。同时，分别对肾系膜细胞（MCs）给予油 酸 200uM 联合不同浓度的艾塞那肽 -4（GLP-1 类似物）。 通过肾脏油红染色及甘油三酯检测法来测定 MCs 的甘油三 酯浓度。通过 RT-PCR 检测 SREBP、FAS、PPARα、 CPT-1 和 ATGL 基因的表达。 研究发现，在西格列汀治疗组，肾脏油红 0 染色面积明显低 于对照组。而给予艾塞那肽 -4 治疗后，SREBP 和 FAS 的 mRNA 表达下调，而 PPARα、CPT-1 和 ATGL 基因表达上 调。 艾塞那肽 -4 能改善肾系膜细胞的脂质代谢，这可能是艾塞 那肽 -4 延缓肥胖相关肾病的作用机制。
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其他药物
其他一项荟萃分析表明，他汀类降脂药物阿托伐他 汀可改善CKD患者估算的GFR水平，减少白蛋白尿。 维生素D3能够减轻糖尿病肾病患者尿白蛋白，延缓 肾损害。 此外，选择性抗炎药物、重组脂联素蛋白以及纤溶 酶原激活物抑制因子-1抑制剂针对ORG发病机制作 用靶点，能够降低肥胖动物模型尿白蛋白排泄。上 述药物对ORG患者是否具有同样作用，能否改善患 者肾功能进展，尚需要进一步的研究证实。
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改来自百度文库IR
二甲双胍可通过AMP活化蛋白激酶的介导，诱导脂 肪酸的氧化，从而减少脂肪的合成，增加周围组织 葡萄糖的吸收，使肌肉组织无氧酵解和葡萄糖利用 率增加。二甲双胍同时抑制肝糖异生和输出，改善 胰岛素敏感性和糖代谢，还有降低血脂及抑制食欲、 减轻体重的作用。 杨小娟等发现，二甲双胍通过降低代谢综合征伴肾 脏损害患者体重，改善IR，显著降低尿白蛋白水平。
中国研究显示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿发生率 为9％；2002--2006年共10093例肾组织活检资料， ORG的发生率在5年间由0.62％上升至1.00％。
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ORG的诊断及鉴别诊断
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ORG的诊断
ORG多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可 发生，男性多于女性。肾损害发病隐匿，早期仅表 现为肾小球滤过率增高及微量白蛋白尿。 肾病患者有以下特点需考虑本病：(1)肥胖， BMI≥28kg／m2和或男性腰围≥85cm，女性腰围 ≥80cm。(2)少到中等量蛋白尿，且以中分子蛋白质 为主或即使有大量蛋白尿而无明显低蛋白血症和水 肿等。(3)肾脏体积增大，肾小球滤过率增高。(4)肾 活检表现为肾小球体积普遍增大，或伴有FSGS病 变。
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鉴别诊断
糖尿病肾病：糖尿病肾损害期患者肾脏病理检查即 可见肾小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期时可出现微量清蛋白尿， 随病程进展可出现大量蛋白尿及肾功能损害，肾脏 病理检查可见结节性或弥漫性肾小球硬化，且患者 血糖明显升高，而ORG活检则多呈节段性，增生性 病变不明显
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目 录
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ORG的流行病学
ORG的诊断及鉴别诊断
ORG的发病机制 ORG的治疗
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ORG的流行病学
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ORG的流行病学
英国流行病学数据表明，体重指数≥30 kg／m2的肥 胖人群有27.2％合并白蛋白尿。 葡萄牙研究结果表明，肥胖是慢性肾脏疾病(CKD) 发病的独立危险因素，肥胖者中CKD患病率为33.7 ％。
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RAAS活化
肥胖时髓袢重吸收钠增加是RAAS活化的重要原因。 高瘦素水平、高胰岛素血症、交感神经系统激活均 可以活化RAAS，导致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)产生增 加。 肥胖者AngⅡ长期过表达，除增加肾灌注外，还能 诱导炎性反应，加重肾脏病理改变，导致蛋白尿进 展。