化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号：

【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则

（第二稿）

二ΟΟ四年三月十八日

目录

一、概述 (3)

二、制剂研究的基本内容 (3)

三、剂型的选择 (5)

四、处方研究 (7)

（一）、原料药 (7)

（二）、辅料 (7)

（三）、处方设计 (10)

（四）、处方筛选和优化 (11)

（五）、处方的确定 (13)

五、制备工艺研究 (14)

（一）、工艺设计 (14)

（二）、工艺研究 (14)

（三）、工艺放大 (16)

六、药品包装材料的选择 (17)

七、质量研究和稳定性研究 (19)

【附录】 (20)

【参考文献】 (22)

【起草说明】 (23)

【著者】 (28)

一、概述

药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。

本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。

由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。

二、制剂研究的基本内容

制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

1、剂型的选择

药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。

2、处方研究

根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。

3、制备工艺研究

根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺研究及优化，初步确定实验室规模样品的生产工艺，并建立相应的过程控制指标。

为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究，必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。

4、药品包装材料的选择

主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，或通过制剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。

5、质量研究和稳定性研究

质量研究和稳定性研究已分别制订相应的指导原则，涉及此部分工作可参照有关指导原则进行。

制剂研究的各项工作既有其侧重点和需要解决的关键问题，彼此之间又有着密切联系。剂型选择是以对药物的理化性质、生物学特性及临床应用需求综合分析为基础的，而这些方面也正是处方及工艺研

究中需要关注的内容。而制剂处方及工艺研究关系最为密切的两项研究内容。质量研究和稳定性考察是处方筛选和工艺优化的重要的科学基础，同时，处方及工艺研究中获取的信息为药品质量控制体系（质量标准和中控指标）中项目的设定和建立提供了参考依据。因此，研究中需要注意加强各项工作间的沟通和协调，研究结果需注意全面、综合分析。

制剂研究是一个循序渐进、不断完善的过程。在研发初期，根据药物理化性质、稳定性试验结果和体内药物吸收情况等数据，在实验室生产规模基础上初步确定制剂处方及制备工艺。而随着研究的开展，制剂在完成有关临床研究（如药代动力学试验、生物利用度比较研究）和稳定性试验后，药物研发者可能根据研究结果对处方及工艺进行调整。此外，在后期工艺放大研究中，也可能需要对处方、工艺等进行必要的调整。这些调整可能影响药品的体内外行为，除重新进行有体外研究工作（如溶出度检查）外，必要时还需要进行有关临床研究。制剂研究结果是相关体内外研究的基础，而质量研究、稳定性实验和临床研究等为制剂研究提供了重要的科学依据，也为制剂进一步完善提供了有益的反馈信息。因此，药物研发中需注意制剂研究与相关研究工作的紧密结合。

三、剂型的选择

为保证药物临床应用安全、有效、质量可控、顺应性好，需要制成合理的药物制剂。制剂剂型种类繁多，每种剂型均有各自的特点。剂型选择宜首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进

行充分的了解，为剂型的选择提供参考。

剂型的选择着重考虑以下三个方面：

1、药物的理化性质和生物学特性。

药物的理化性质和生物学特性可以为剂型的选择提供指导，例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。一些头孢类的抗生素稳定性差，药物宜在固态下贮藏，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，因而不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。

2、临床治疗的需要。

对于出血、休克、中毒等急救治疗用药，通常宜选择注射剂型，如心律失常抢救用药要求用药剂量个体化，并在限定时间内静脉注射给药，以保证在安全的前提下尽快达到有效血药浓度，同时密切监测用药过程，抢救时一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药，一般情况下，不宜开发大容量注射液。

3、临床用药的顺应性。

开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。

剂型选择还要充分考虑制剂工业化生产的可行性及难易性。

另外，一些药物（如抗生素）在剂型选择时应考虑到尽量延长药物临床应用的生命周期。