肺栓塞的抗凝治疗

大块肺栓塞
不稳定
治疗
抗凝
争议？ 溶栓
目前问题
溶栓过多 抗凝不足
抗凝禁忌症
活动性出血， 凝血机制障碍，严重的未控制的
高血压 严重肝肾功能不全及近期手术史 如确诊大多数相对禁忌症
有效的抗凝药物
普通肝素SUH 低分子肝素LMWH VK拮抗剂-华法林 新型抗凝药
抗血小板药物不能满足的PTE的抗凝要求
Incidence of Major Bleeding Complications During Initial Treatment and for 48 Hours After Heparin Cessation: UFH vs LMWH
Agent
Patients, n (%) Relative Risk Reduction (95% CI) P LMWH UFH
UFH抗凝
间断静脉给肝素增加出血危险 间断皮下注射肝素起始量要足，
仍注意监测APTT，起始5000U IV，17500U SC BID
UFH的副作用-出血
发生率3%，影响因素： 1，抗凝强度 2，自身基础状况 抗凝治疗时，不能只考虑出血的风险，即
必须要权衡减少血栓栓塞与出血风险增加 的利弊。
无需常规监测 5-7天后监测血小板
特殊人群
肿瘤病人使用获益最大，对于合并癌 症的肺栓塞患者,我们推荐在最初3~6 个月的长期治疗中应用低分子量肝素 (1A级)。对这些患者,我们推荐随后无 限期抗凝或直至肿瘤消除(1C级)
急性肾衰不建议应用，
各种LMWH推荐剂量
（1）Dalteparin钠：200anti—X a IU/kg·每日1次，皮 下注射。单次剂量不超过18000IU。
•治疗的第1天开始联合应用维生素K拮抗 剂和低分子量肝素或肝素,在国际标准化 比值(INR)稳定并大于2.0后,停用肝素 (1A级)。 •起始剂量目前无一致意见
British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax. 2003, 58(6):470-83.
-70 (-580–58)
>0.2
Dalteparin (Fragmin)
2/433 5/464 (0.5) (1.0)
55 (-99–90)
>0.2
Kuijer PMM, Prins MH, Buller HR. Low-molecular-weight heparins: treatment of venous thromboembolism. In: Sasahara AA, Loscalzo J, eds. Advances in Therapeutic Agents in Thrombosis and Thrombolysis. New York, NY: Marcel Dekker; 1997:129–147.
UFH的副作用-ＨＩＴ
ＨＩＴ-肝素诱导的血小板减少症 肝素相关性血小板减少症是很严重的。如
果不被认识或适当处理，激发血栓形成， 可能是致命的 一旦出现应该立即停药，并使用直接凝血 酶抑制剂水蛭素替代。
UFH的副作用-ＨＩＴ
预防:高危人群加强血小板的监测： 1，应用肝素前，肝素后3-5天动态观察 2，7-10天，14天复查
急性肺栓塞的长期治疗 -华法令的应用
对于继发于一过性(可逆转的)危险 因素的初次发作急性肺栓塞患者,我 们推荐使用维生素K拮抗剂至少3个 月(1A级)。
对于初次发作的特发性肺栓塞患者, 我们推荐使用维生素K拮抗剂至少6 至12个月(1A级)。
急性肺栓塞的长期治疗 -华法令的应用
对于有抗磷脂抗体或有两种以上的血栓倾向(如 合并有Ⅴ因子leiden突变和凝血酶原20210基 因突变)的初患肺栓塞的患者,我们推荐治疗12 个月(1C+级)
抗凝是PTE的基本治疗方法
抗凝：适应症宽，安全，有效 对于诊断明确的非大面积ＰＥ，急性期
使用皮下注射ＬＭＷＨ或静脉注射ＵＦ Ｈ治疗（证据级别１Ａ）； 不推荐使用全身性溶栓药物治疗ＰＥ （证据级别１Ａ）
Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004,126(3 Suppl):401S-428S.
ＨＩＴ者LMWH避免使用，在血小板恢 复之前不建议使用华法林
低分子量 (LMWH) 肝素
普通肝素为未加区分多聚体混合产品，平均 分子量从10000到16000不等 近年来，经过区分处理选出的低分子量 (LMWH) 肝素引入临床，分子量在 4000 6000 daltons 之间
LMWH优点
皮下注射吸收好；抗凝作用时间长， 每日两次即可
对于有抗凝血酶缺乏、蛋白C、S缺乏、Ⅴ因子 leiden突变或凝血酶原20210基因突变、高高 半胱氨酸血症、Ⅷ因子水平高(>90%正常)的初 次发作肺栓塞患者,我们推荐治疗6至12个月 (1A级)
急性肺栓塞的长期治疗 -华法令的应用
对于发生两次或两次以上肺栓塞 的患者,我们建议无限期治疗(2A 级)。
VK拮抗剂-华法林
华法林可有效预防VTE复发 个体差异大，受影响因素多 监测指标：INR2.0-3.0
华法令的应用
低强度抗凝和标准强度抗凝对比
病例数
低强度抗 370 凝 标准强度 369 抗凝
复发率 /yr 1.9%
0.6%
主要出血 总出Fra Baidu bibliotek率 率
0.96
4.9
0.93
3.6
华法令的应用
抗凝是PTE的基本治疗方法
溶栓：严格的适应症，无溶栓禁忌 血流动力学变化的大块肺栓塞 大块肺栓塞的概念
SBP＜90mmHg 或 较平时下 降≥40mmHg，持续时间＞15min 排除其它致血压下降原因
肺栓塞各种情况的相应治疗
血流动力学
非大块肺栓塞
（右心功能正常） 稳定
次大块肺栓塞
（右心功能不全） 稳定
- Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.Chest. 2004,126(3 Suppl):401S-428S.
低分子肝素LMWH
LMWH 与UFH 相比至少有效性 和安全性是相一致的
LMWH 的优势在其给药的方便 性，以及在医院外治疗所节省的 医疗费用
7th ACCP 预防提到重要位置： ＬＭＷＨ的地位更加突出，
LMWH须注意的问题
必须足量用药。低分子肝素必须 按每公斤体重多少个抗Ⅹa因子 单位或毫克来用药，
对于接受无限期抗凝治疗的患者, 应定期进行风险效益评估以决定 是否继续治疗(1C级)。
华法林治疗的并发症
出血：4-5%，与抗凝强度、患者基 础状况有关， INR 2.5(2.0-3.0)
皮肤坏死： 胎儿畸形：孕妇忌用
新型抗凝药物
针对Ⅱａ和Ⅹａ因子的抑制剂，如合成戊糖和 口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran
肺栓塞的抗凝治疗
抗凝是PTE的基本治疗方法
抗凝治疗有40多年的历史
抗凝效果% 治疗
非治疗
复发
2
52
病死率
0
26
Barritt D,Jordan S.Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism:a controlled trial. Lancet.1960;1:1309-1312
抗凝作用(抗凝血因子-Xa 活性) 可 靠，无需实验室检查(孕妇除外)
引起血小板降低的危险性较小 按体重固定剂量给药
Study
Relative Safety and Efficacy of LMWH and UFH in Patients With PE
Treatme
nt
n
Recurrent Thrombosis, %
延长至相当于血浆肝素水平从0.3~0.7 IU/ml的抗因子Ⅹa活性水平(酰胺水解 法测定)(1C+级)。 针对肝素抵抗的病人〉40 000单位/日
体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram)
APTT(秒)
剂量
负荷量
80U/kg静脉注射,继以18U/kg/h
（2）Enoxaparin钠：1mg/kg皮下注射q12h；单次总 量不超过180mg。
（3）Nadroparin钙：86anti—X a IU/kg皮下注射， q12h，连用10d；或171anti—X a IU/kg皮下注射， 每日1次，单次总量不超过17100IU。 (4)Tinzaparin钠：175anti—X a IU/kg·h-1皮下注射。 不同厂家制剂需参照其产品使用说明。
Major Mortality,
Bleeding, %
%
COLUMBU UFH 511
4.9
S
LMWH 510
5.3
Simonneau UFH 308
1.9
et al
LMWH 304
1.6
1.6
7.6
2.0
7.1
1.6
4.5
1.0
3.9
*The COLUMBUS Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med. 1997;337:657–662.[ *Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al, for the THESEE Study Group. A comparison of low-molecularweight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism: the THESEE Study Group: Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaulations dans l’Embolic Pulmonaire. N Engl J Med. 1997;337:663– 669.[ .
抗凝治疗须注意的问题
• 早期：一旦高度怀疑ＰＥ，在等待 诊断性检查结果的同时，即开始抗 凝治疗。
• 足量：有效抗凝，UFH 按APTT调节； LMWH按公斤体重给药
• 足疗程：连用至少5天,即使INR>2.0
UFH作用机制
UFH抗凝
治疗窗窄，必须监测保证有效性和安 全性
有效的监测手段：APTT1.5-2.5倍 达到并维持部分凝血活酶时间(aPTT)
Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med. 1996;156:1645–1649.
Nadroparin 4/446 10/436
(Fraxiparin) (0.9) (2.3)
59 (-16–86)
0.09
Tinzaparin 1/213 11/219
(Logiparin) (0.5) (5.0)
91
<0.01
Enoxaparin 5/314 3/320 (Clexane) (1.6) (0.9)
<35(<对照值的1.2倍)
80U/kg静脉注射,再增加输注速度 4U/kg/h
35-45(1.2-1.5倍)
46-70(1.5-2.3倍) 71-90(2.3-3.0倍)
40U/kg静脉注射,再增加输注速度 2U/kg/h
速度不变
降低输注速度2U/kg/h
>90(对照3倍)
暂停输注1h,再降低输注速度3U/kg/h