药物的杂质检查-全面

二、药物杂质的来源
（一）生产过程中引入
（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、
副产物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。
例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
水杨酸(杂质)
A310nm
规定： A310nm≯0.05
限量计算公式
杂质限量

杂质最大允许量 供试品量
100%
写成：

对照溶液的浓度 对照溶液的体积 供试品量

100%
L C V 100% 或 L(ppm) C V 106
S
S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
99x：85．中国药典中规定的一般杂 质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
四、杂质的限量
杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）
控杂 制质 方限 法量
限量检查法
（ChP）
对照法 灵敏度法 比较法
杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响 药物纯度的主要因素 。 药物的纯度检查也可称为杂质检查。
药物纯度与化学试剂纯度：
药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药 物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品 和不合格品两个等级。
化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化 对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生 物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括 色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯 等。
例：乳酸中枸橼酸的检查
水
供试品(0.5g)
水浴△ 5min
氨试液调微碱性
5mL溶液
1ml氯化钙试液
不得产生浑浊
比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较， 不得更大。
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
供试品
(0.05mol/L)
供试品溶液(2.0mg/ml)
滴定法
如：硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查
2Fe3+ + 2KI I2 + 2Na2S2O3
2Fe2+ + I2 + 2K+ 2NaI + Na2S4O6
与药典规定限量进行比较
（二）色谱方法
➢难以采用化学法、光谱法对杂质进行检查时，多 采用色谱法。
➢色谱法是检查药物中有关物质的首选方法。
1. 薄层色谱法 2. 高效液相色谱法 3. 气相色谱法 4. 毛细管电泳法
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
NHCH2CH2NH2
Cl
显色（比色法检查）
沉淀反应检查法
如：盐酸肼屈嗪中游离肼的检查
盐盐酸酸肼肼屈屈嗪嗪
CHO
H2NNH2·H2O
CN
HCl
N ．HCl N
NHNH2
CHO
HC NNH2
OH H2NNH2 +
OH + H2O
杂质杂：质游：游离离肼肼
比浊法或重量法检查
毒性杂质：对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加 控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。
按化学类别和特性分为：
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、重金属等
有机杂质 ——中间体、副产物、降解物、异构体等
残留溶剂
无效或低效杂质
（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为40~60%， A晶型的驱虫率小于20%。
1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸
2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质
3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率
（二）杂质检查项目的确定
根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 ➢药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量 生产中出现的杂质和降解产物 ➢单一对映体药物：检查其它对映体 ➢消旋体药物：旋光度检查
杂质定量测定法
对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶 液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条 件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过限量。
样品管
对照管
例:
平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度，判断杂质含量 是否符合规定。
灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂， 在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测 条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。
为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.
1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的 稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物 的稳定性和疗效，但影响药物的科 学管理的物质
纯度：药物的纯净程度。
需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。
100%

0.01%
100
例2.肾上腺素中酮体的检查
取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解并
稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，
已知酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。
E1% 1cm

A/
cl

c酮体

A
/
E1% 1cm
l

0.05 435 1
供试品溶液： 样品2.0g 水 100ml 过滤 25ml 依法检查 Cl -
,溶解
对照溶液：标准NaCl溶液（10gCl-/ml）， 取5.0ml同法操作比较，浊度不得更大。 计算：氯化物限量是多少（%）？
L

C
V S
100%

10 106 5.0 2.0 25
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
药品 温度、湿度、日光、空气、微生物 聚合、异构化、晶
型转化、潮解、发霉
产生杂质
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下， 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙 基过氧化物）
药典规定：启封后24小时内使用
96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
解引入的杂质
三、药物杂质的分类
（三）杂质限量的确定
在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行 性、批与批之间的正常波动、药品本身的稳定性。
（四）杂质检查方法的选择与验证
➢ 杂质检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。 有机杂质多采用色谱法，特别是HPLC。
➢ 检查方法要求专属、灵敏，应验证方法的专属性。 ➢ 分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的
=
1.1510-（4 g/
100 ml ）
= 1.1510-（6 g/ ml）
c样品

0.20 100
=
2.010-（3 g/ml）
L
c酮体 c样品
100% =
1.15 106 2.0 103
0.06%
§3-2 杂质的检查方法
一、杂质的研究规范
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称
供对 对
（4）对照药物法：适用于无合适的杂质对照品，或 杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限 量的情况。
方法： 选用与供试品相同的药物 作为对照。对照药物中所含待检 杂质应符合限量要求，稳定性好。
供对
2.高效液相色谱法
使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用 同一色谱条件进行杂质检查。
采用此法检查杂质时，ChP规定应进行色谱系 统适用性试验，以保证仪器系统达到杂质检查 要求。
（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照 品，而且进样量能够精确控制的情况。
C杂

C对

A杂 A对
杂质限量% C杂 100% C供
杂质对照品溶液
（对）
供试品溶液
（杂）
（2）加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂 质的控制。杂质的校正因子（f）和相对保留时间收载 在ChP各品种的质量标准中。
按来源分为：
一般杂质：在多种药物的生产和贮藏中容易引入 的杂质。
检查方法收载在ChP的附录中。
特殊杂质：在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。
检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。
按毒性分为：
信号杂质：本身一般无害，但其含量多少可反映药物 纯度水平，指示生产工艺是否合理。 如：氯化物、硫酸盐等。