临床试验设计策略

・临床试验设计・
临床试验设计策略
熊国强1,　邓瑞姣2
(1.中南大学湘雅公卫学院卫生统计学教研室,中国湖南　长沙　410078;
2.中南大学湘雅护理学院临床护理学教研室,中国湖南　长沙　410078)
[关键词]　临床试验
[中图分类号]　R446.1;R195.1　[文献标识码]　C　[文章编号]　1001-9421(2001)04-0288-03
早期的临床医学研究多是病案分析性质的临床经验总结,这类研究结论的科学价值是有限的,甚至是可疑的。

其原因在于:①研究的病例缺乏代表性,因此所得结论不能外推到总体病人。

②没有设置平行的对照组,无法进行合理的比较鉴别,获得的结论并不完全是处理因素所产生的效应,也许是机体的自愈或非处理因素作用的结果。

③效应指标(如疗效)往往是在研究终结时所收集到的资料,而那些研究期间因各种原因退出的病例则被排除,失出了部分信息。

退出研究计划的病例可能是疗效不明显,耐受不了副作用的影响,依从性较差的研究对象。

然而,凭临床经验所收集的资料仍然有一定的参考价值,可以选择性地利用为研究工作服务。

1　临床试验的定义
临床试验(clinical trials)是一种经过精心设计的医学研究方法,常用来评价药物、疗法、技术和预防性干预措施的效果。

属于临床流行病学的研究范畴。

DM E方法的运用贯穿于临床试验的全部过程。

2　临床试验的基本原理
临床试验的基本原理是根据客观条件,选择适当的研究对象,然后遵循随机化原则将他们分为两组或多组。

一组研究对象不接受处理因素,称为对照组。

其他组研究对象接受处理因素,称为实验组。

处理因素包括要评价的药物、诊治方法或预防、干预措施等。

对不同组的研究对象采用相同的方法,随访观察相同的时间,测量、记录其效应指标,然后比较或鉴别这些指标的差别,以此评价处理因素的效果。

3　疾病自然史
疾病自然史是指每种疾病的发病病因、发病机理、临床过程、并发症及自然转归等的特征。

每种疾病都
[作者简介]　熊国强(1949-),男,湖南益阳人,硕士生导师,主要从事医学科研设计教学与科研工作。

[收稿日期]　2001-01-08将经历如下过程:①病理发生期(症状发生前期):即指疾病发生到出现最初的临床症状和体征之前这一时期。

②临床发病期:从疾病表现出临床症状、体征到疾病的结局产生。

结局可表现为疾病的痊愈、慢性状态、脏器衰竭、丧失功能、导致死亡。

患同一疾病的病人可出现不同的结局。

在临床期,患同一疾病的病人也可表现出不同病程、病型、病情。

然而,几乎每种疾病都有一定的自愈率,只是高低不同而已。

每种疾病如不采取人为的预防和治疗,都表现出自身特有的疾病自然史特征。

如血吸虫病:尾蚴侵入→潜伏期→急性发作→慢性→脏器损害→并发症→死亡。

4　干预(intervention)
对疾病采取一定的预防、治疗方法,阻断或改变疾病自然史特征的措施称为干预。

干预的目的是促使患者早日康复,提高生存质量、延长寿命。

而临床试验就是为了观察和分析这种干预手段的效果。

临床试验是对疾病病因(病原)、致病因素、诊断、治疗、预后的各阶段的规律性进行研究。

大致涉及到如下领域。

①研究某一疾病的病因(病原)、致病因素或发病机理,寻找早期诊断指标。

疾病的诊断方法繁多,如影像学(物理学方面);X线、B超、CT、MRI、内窥镜、造影或介入法等;生物化学、遗传学的各种试验;血清学与免疫学的各种试验。

然而,这些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预期成本与效益等等,都要通过诊断试验去评价。

②研究影响疗效的因素及疗效对比,这是目前主要的研究方向。

疾病的治疗可采用药物(中药)、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行。

这些方法的确切效果如治愈率、有效率与副作用等均需用疗效试验去评价。

疾病的预后如康复率、生存率、致残率、复发率等,需用前瞻性随访观察去评价。

③根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型或分期,为临床医师提供诊断和治疗的依据。

5　临床试验的特点
①临床试验中的研究对象可以是病人(干预措施
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评价),也可以是健康人(预防、预后效果评价)。

②必须全面正确地评估干预措施的实际效果。

进行前瞻性研究时,注意近期效果,还需追踪远期效果(机体康复状态等)。

根据全面、完整的资料作综合评价,得出准确的答案。

③整个试验过程易受多个因素的影响,造成试验结果的偏倚。

采用随机化分组、设置对照组和安慰剂等措施是保证非处理因素分布均衡的重要手段。

④参与试验的研究对象需要一定时间的积累,但须注意时间因素仅为伴随因素,不应影响试验结果,否则将时间因素纳入处理因素(干预措施)一起研究。

一项成功的临床试验必须具备如下两个基本条件:①对实验组的干预效果及副作用作出无偏估计。

②确定试验结果能够外延推论到总体病人或总体人群。

因参与试验的研究对象仅为随机样本。

6　随机对照试验设计的意义
临床试验中,对效应指标的评价占有举足轻重的地位。

而疗效通常是多方面因素所决定的结果,也是各种因素的效应交织在一起的综合反应。

科学的临床试验设计应能将不同效应分离开,使干预措施的效应客观地暴露出来。

影响效应的因素包括如下几种。

6.1　干预措施　干预措施如果确实有效,在试验中所观察到的临床效应包含了干预措施的效果在内,且是主效应。

设置随机对照组是为了充分揭露干预措施所产生的效应。

6.2　疾病特征　由于生物学的个体差异,导致了同一疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致。

疾病的特征是由疾病的自然史决定的。

施加干预是为了改变或阻断疾病的自然史。

对于某些自然史不清楚的疾病,由疾病本身的特征所决定的“效应”,不设立可比的对照组就很难与干预措施的真实效应加以区别。

6.3　尽可能控制非处理因素对效应指标的影响　为了得到真实可靠的结果,常采用配对试验设计方法,使某些非处理因素在试验组与对照组达到基本均衡。

某些观察性研究不能用配对设计方法,可选用其他设计方法,如多因素设计方法加以处理,以估计每个处理因素与考虑的几个重要的非处理因素各自对效应结果的独立作用或交互作用。

一般而言,在众多的研究因素中只能选择一个或少数几个主要因素作为研究内容,而那些未选的、又与研究因素同时存在且相互作用的、能对效应结果产生影响的因素,称为非处理因素(非研究因素)。

非处理因素非常复杂,有些是已知的,有些是未知的;有些是可测量的,有些是不可测量的。

人为完全地控制它们几乎是不可能的,但研究者必须清醒地认识和重视非处理因素对结果的影响,通过设计方法或其他措施减少或缩小它们的影响力度。

人体疾病的发生发展趋势与转归不仅受机体的生理、心理和疾病等自然因素的作用,而且还受社会因素的影响。

6.4　安慰剂效应　某些疾病的患者,过分依赖或崇尚医药的作用,表现出一种正向心理生理效应。

在将主观症状的改善作为疗效指标评价时,这种疗效可能包含有安慰剂效应在内。

6.5　霍桑效应　某些疾病的患者,因迷信名医或大医院,或厌恶某些医护人员,或不相信某医院,同样可产生一种心理生理效应。

顺心的事对疗效可产生正向影响力;烦心的事对疗效可产生逆向影响力。

6.6　人为偏倚的效应　在临床试验中各种人为造成的偏倚可以使真实、客观的效应被扭曲。

主要受下述偏倚的影响:①选择偏倚:因选择的患者不能代表总体而仅代表部分患者所产生的误差。

其效应受具有不同疾病特征的构成比例的影响。

②观察(测量)偏倚:诊断标准和效应指标评价的定义不明确,或测量不准确而产生的误差。

无论是临床症状、体征的观察还是临床实验室检查,其测量的可靠程度都影响着效应。

③混杂偏倚:影响效应指标发生的各种因素(病型、病情和病程等)在实验组和对照组中分布不均衡而产生的误差。

设计不当或受试对象失访过多而导致组间可比性破坏,会对真实效应产生明显的影响。

无论对照组和实验组的受试对象,都须确立观察指标或测量指标的统一标准,疾病的诊断、观察时间或随访时间、记录方法都须有统一标准。

干预措施仅对实验组的效应指标产生作用,而上述各种非处理因素所产生的影响对对照组和实验组都是平等、均衡的。

可想而知,如果不设置对照组就根本无法确定干预措施在实验组的效应中所占的份量,因而仅凭实验组中计算出来的这些评价指标是不可靠的。

设置对照组同样可揭示干预措施所产生的副作用。

7　临床试验设计的步骤
7.1　确定处理因素　临床试验中,处理因素是指研究者施加的某种干预措施,主要是结合专业,根据研究目的来选定少数几个主要因素。

对人体进行试验,必须有临床前的动物性研究作为依据,经动物实验证实是有效、无害的干预措施才能过渡到人类机体研究,以不损害人体健康的原则下开展研究工作。

当然患者有权中途退出正在进行的试验。

这一工作程序是对所有入选的患者,包括对照组的研究对象。

7.2　选择研究对象　研究对象(又称受试对象)的选择取决于研究目的。

研究者认为自己的选题有创新性且目的明确,可根据如下几项原则选择参与试验的对
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象:①制定纳入标准(inclusion criteria):纳入标准应有明确的诊断定义,诊断标准是公认的;研究对象具有普遍的代表性,能够说明研究目的所要解答的问题。

②敏感群体:研究对象对干预措施是敏感的,才能突出干预措施的效果。

一般而言,临床试验选择中青年、病程和病情适中的患者作为研究对象较为理想。

③制定排除标准(exclusion criteria):估计某些患者对干预措施会引发副作用,或病情较重,或伴有其他疾病的患者则不宜选为研究对象,以免影响试验结果。

④研究对象的依从性(compliance):依从性是研究对象对干预措施的执行、服从的态度,包括服药、接受检查、回答问题等。

依从性好,所取结果让人信服且客观,这是防止测量偏倚的重要环节。

依从性差者,要及时寻找原因,予以纠正。

同时还须注意试验执行者(研究者)的依从性,例如主动性和责任心及相互间的工作协调性等。

⑤确定样本含量:在对干预措施有效性检验的同时还应注意其不良反应(副作用)的安全性检验。

参与试验的例数多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所决定的,而这些参数定量标准完全是由研究者凭经验、查阅文献或者预试验摸索出来的,还要考虑试验中途退出的受试者数量。

7.3　设置对照组　临床试验设置对照组的意义是为了充分显示出干预措施的效应。

在设计时须注意几点:①一般不设置无处理对照组(空白对照组):以常规方法或当今最有效方法作为对照组。

②高病死率作为对照:临床经验说明某类疾病很难根治,且有高病死率,若能在短期内治愈就有说服力。

如某些恶性肿瘤、艾滋病等。

③注意时间差的影响:临床试验中,同时对研究对象随机分组的方式只在少数情况下才能进行。

大多数情况下是试验中途陆续加入的病人,试验组与对照组、试验组之间的一致性难以保证。

设计时必须考虑到这种时间差对效应的影响。

7.4　确定适合的设计类型　根据研究目的、处理因素的多少、结合专业要求选择适合的设计方案。

如评价单个因素的效应,且受试对象较易选择时,可采用完全随机平行对照或分层随机对照设计。

若观察时间短、异体配对难以实现,且两组前后差值均数较大时,可选用同源配对设计。

若要研究两个及以上因素且存在交互作用时,则可选用析因设计方法。

交叉设计和序贯设计也是临床试验的常用方法。

(详见专著有关章节)。

7.5　拟定效应指标　为了说明干预措施作用的大小,就必须有反映处理因素的效应指标,如治愈率、病死率、复发率等。

如何选择效应指标须注意如下几点:①尽可能选择敏感度高、客观性强、特异度高的指标。

②注意观察处理与效应之间的时序关系,受试对象在接受处理因素以后,在一定的时间内会产生相应的效果,结合专业选择最佳时间测量效应指标,时间过短过长都会产生偏倚,特别是时间过长其效应也许已经消失。

③多选硬指标,少用软指标:不能计量测定的指标称为软指标,如临床医学中的症状、体征等,如疼痛、头晕、恶心、咳嗽、发绀、乏力等。

对于那些软指标,应尽量将其划分为不同的等级,使之半定量化,并注意等级划分的可行性,制订出切实可行的半定量指标。

有些看来是客观的定性指标,如异常与正常、阳性与阴性、有效与无效,都含有软指标成分。

相对而言,硬指标是设计时常被采用。

所谓硬指标是指经各种设备、仪器精确测量的效应指标。

能够真实地表达处理因素产生的效应,排除了主观判断误差。

7.6　设计中盲法的意义　盲法试验是纠正偏倚的一个重要措施。

患者对干预措施的反应不完全是这种措施的作用,还包含了患者机体生理和心理状态、环境条件及社会因素的影响。

而对患者的心理影响,不仅来源于患者本身,也来源于研究者和他周围的人员。

所有这些因素能使患者的症状和病情得到改善或恶化,或出现副作用。

一般表现为疼痛、紧张、失眠、食欲减退、血压升高等非特异性反应,其中患者的心理偏性的影响既大又复杂。

除了患者本身的心理因素以外,研究者、医护人员、检验人员等凡参与研究的人员都希望自己的研究得出理想的阳性结果,偏重于新方法组。

因此,为了消除临床试验的各种偏倚,在试验设计时,尽可能采用盲法。

盲法又可分为单盲、双盲、三盲设计法。

①单盲:受试对象不知道干预措施的性质,也不知道自己被分配在试验组还是对照组。

②双盲:受试对象与执行者均不知道受试对象的分组情况,只有研究者或研究者指定的人知道分组情况。

③三盲:受试对象、执行者和资料分析评价人员都不知道受试对象的分组情况,从而使研究结果获得客观的评价。

双盲、三盲法的实施较为复杂,要有一套严格的管理与监督措施。

安慰剂:在药物的临床试验时,要制成大小、形状、颜色、气味和包装与试验药物相同的安慰剂。

它本身无任何治疗作用,仅与试验药物作对照使用。

安慰剂与双盲法配合使用,是控制“对照”作用的有效方法。

总之,临床试验设计是一个考虑周到严密的组织计划,充分体现了研究者的学术水平和科研功力。

优秀的设计方案能有效地指导整个试验的进行并取得可靠的结果。

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第18卷　第4期 湖南医学 2001年8月。