间质性肺疾病（总论）

间质性肺疾病（总论）什么是间质性肺疾病？间质性肺疾病（ILD）是一组主要累计肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。

随着时间的推移，人们逐渐认识到没有单独的肺实质或肺间质疾病，当疾病进展，两者很快相互影响，既有肺实质病理变化又有肺间质改变，故近年来已逐渐被弥漫性实质性肺疾病（DPLD）所代替。

肺间质由位于肺泡之间的组织所组成，包括：肺泡壁、结缔组织、毛细血管及淋巴管等。

肺实质指的主要是肺泡上皮和肺泡腔。

DPLD是一大类疾病的总称，据目前统计，共由200多种异质性疾病组成。

很多人一提到间质性肺疾病就想到特发性肺间质纤维化（IPF），IPF只是特发性间质性肺炎（IIL）的一种，而IIL是DPLD的一个子分类。

如图所示：基于上述概念，根据是否可追溯到已知原因将DPLD分为病因明确和病因未明确。

1、已知原因的DPLD2、病因未明的DPLD由此可见，DPLD的病因数不胜数，但为方便诊断和记忆，我们可根据其特点，将其归为八大类，在临床诊治过程中头脑中要时刻谨记有无这八大类疾病可能。

根据高分辨率CT（HRCT）表现使诊断局限化IPF在临床上是较为常见的一种疾病，我们首先根据HRCT的结果可以排除或考虑是否为IPF.普通间质性肺炎（UIP）是IPF患者的特征性组织病理学表现，近年来许多研究证实HRCT诊断UIP的准确性可达到90%~100% ,故新指南首次提出可将UIP的HRCT特征性表现作为诊断IPF的独立手段。

其表现可分为典型、可能及不符合，具体如下：1、典型UIP表现：1）以胸膜下和肺基底部为主；2）网格状阴影；3）蜂窝伴有或不伴有牵拉性支气管扩张；4）缺少列表中不符合UIP的表现。

满足全部4条即考虑诊断为UIP。

2、可能为UIP:1）胸膜下，基底部为主；2）网格状阴影；3）缺少不符合UIP的表现；满足全部3条考虑可能为UIP。

3、不符合UIP:1）病变主要分布于上、中肺；2）病变主要沿支气管血管束分布；3）广泛的磨玻璃样影（范围超过网格影）；4）大量微结节（双侧，上肺分布为主）；5）散在的囊泡影（多发，双侧，远离蜂窝肺区域）；6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（双侧、三叶或多肺叶受累）；7）支气管肺段/肺叶实变。

7条中有任意一条即可排除UIP。

若患者HRCT结果考虑为典型UIP,结合相应的临床特点，即可诊断为IPF;若根据CT表现即可排除IPF,可根据患者的HRCT表现，进一步诊断。

下表为间质性肺疾病常见的一些HRCT特点，可根据患者所具有的特点，缩小诊断范围。

4、了解可引起肺毒性的药物1）治疗类风湿性疾病的药物：氨甲喋呤（即使是长期用药者，也可以在其剂量或剂型改变后发生肺毒性反应），金制剂，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，青霉胺。

2）化疗药物：博莱霉素，苯丁酸氮芥，酪氨酸激酶抑制剂（如，伊马替尼），环磷酰胺。

3）生物制剂：抗肿瘤坏死因子（依那西普，英夫利昔单抗）。

4）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰，氟西汀。

5）抗生素：呋喃妥因，头孢菌素类。

6）心脏药物：胺碘酮，血管紧张素转换酶抑制剂，他汀类药物。

7）其他：滑石粉，非法药物（包括可卡因、以及用来切割许多药物的滑石粉），硫唑嘌呤，干扰素。

支气管镜及肺活检确定经过上述胸部影像学、病史、查体等的检查后，有一部分疾病已经可以做出初步诊断，但仍有部分疾病诊断仍困难，这时需进一步行支气管镜及肺活检以明确诊断。

支气管镜检查进行肺泡灌洗，灌洗液的肉眼所见，细胞计数，微生物学检查，特殊染色剂细胞标志物等检测对疾病诊断有很大的帮助作用。

此外，经支气管镜取活检送病理学检查，也是确诊间质性疾病的手段之一。

外科肺活检无疑是诊断DPLD的金标准，但在拟行外科肺活检前，必须先评估风险，对于那些易发生呼吸困难、病情加重、肺动脉高压、和其他合并症的患者，更是如此。

有研究表明，开胸肺活检、或经电视胸腔镜手术肺活检后的30天死亡率，分别为 4.3%和2.1%。

这意味着，在建议患者接受外科肺活检前，临床医生一定要经过慎重的思考。

药物和暴露获得详细的药物、职业和暴露史是必要的。

表3列举了与过敏性肺炎有关的几个重要的职业和环境因素。

表：与过敏性肺炎相关的职业和环境因素肺毒性归因于多种处方和非处方药物及毒品（表4）。

患者开始新的相关药物或服用它们应被警告和评估呼吸系统症状的发展。

机制包括肺泡损害发展到纤维化（如胺碘酮、博莱霉素），过敏性（如甲氨喋呤）或组织肺炎（如呋喃妥因）。

一些患者撤掉致病药物（并视病情适当更换替代药物）后病情完全缓解，因此建议怀疑致病药物时应迅速更换。

表：检测双侧吸气末肺部爆裂音是肺部检查的典型特征，但其它听诊结果也与间质性肺疾病有关。

囊性肺病如朗格汉斯细胞组织细胞增生症和淋巴管平滑肌增生症的患者可以表现为在结缔组织病相关间质性肺疾病、淋巴管平滑肌增生症或少见的结节病中发现的气胸和胸腔积液。

胸膜摩擦音可以存在于类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者中。

尽管病情严重，结节病患者的胸部表现通常相对较少。

间质性肺病存在大量的肺外表现。

超过一半的特发性肺纤维化患者发生杵状指，与预后差相关，但也在其他间质性肺疾病如脱屑性间质性肺炎及肺癌发生并发症时可见。

杵状指通常提示结节病患者的肺纤维化进行性加重。

一项关于结缔组织病相关间质性肺疾病白人患者的Meta分析发现，肺动脉高压的患病率高，其体征包括突出的a和v波，第二心音响及二尖瓣和三尖瓣反流的杂音。

患者可伴有外周水肿。

一些间质性肺疾病与心脏疾病的风险高相关，包括结节病（心肌病和传导障碍）和结缔组织病相关间质性肺疾病（心肌炎、心包炎、心包积液）。

大量的皮肤表现也与已知导致纤维化的结缔组织病和类风湿性疾病相关。

结节性红斑通常与结节病相关，向阳性皮疹与皮肌炎相关，钙质沉着症与硬皮病相关。

表5列举了其它的临床表现。

检查通过包括紫绀等临床特征来评估严重程度。

高分辨率 CT 简图描述了几种最常见间质性肺疾病的典型表现。

特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis）：普通型间质性肺炎；下肺为主的胸膜下网格状改变、牵引性支气管扩张、以及伴有少量磨玻璃影的蜂窝状改变。

非特异性间质性肺炎（Non-specific interstitial pneumonia）：下肺为主的胸膜下磨玻璃样改变和细网状改变、在纤维化期可伴有牵引性支气管扩张，通常无蜂窝状改变。

过敏性肺炎（Hypersensitivity pneumonia）：急性：小叶中心性或局域性的磨玻璃影和空气潴留（马赛克衰减征），慢性：网格状的纤维化改变、牵引性支气管扩张、可能存在蜂窝状改变。

结节病（Sarcoidosis）：纵隔和双肺门淋巴结肿大、肺部淋巴周围型微结节；存在纤维化时，呈块状或蜂窝状。

机化性肺炎（Organising pneumonia）结节或实性影，通常为小叶周围型，变异性较大。

图3：特发性肺纤维化患者的轴位CT示普通型间质性肺炎的典型表现，肺纤维化伴胸膜下蜂窝状（A）和牵引性支气管扩张（B）。

图4：非特异性间质性肺炎患者的轴位CT示磨玻璃影（A）和牵引性支气管扩张（B），无蜂窝状改变。

其他方面研究患者应接受完整的肺功能检查，包括气体转移测量，一系列的结果在评价治疗响应或恶化时有帮助。

这些通常比静态肺容量评估更具有启发性。

间质性肺疾病肺功能检查的典型类型是限制性的，但一些吸烟者可能同时存在气道疾病，在这些患者中，限制性类型不常见。

结节病患者由于支气管病变，可能是阻塞性的。

基线气体转移测量数低，说明这些特发性肺纤维化患者预后差。

6分钟步行试验为肺疾病康复和特发性肺纤维化相关疾病的严重程度和长期预后提供了一个有价值的基线。

其它研究也调整用于可疑诊断。

血清学检测能确定过敏性肺炎或潜在性或新发的结缔组织病中的过敏原反应。

过敏性肺炎的激发试验不是标准化的，一般不需要。

如何确定诊断？由呼吸科医生、胸部放射科医生、病理学家和专业护士组成的多学科团队，应该是目前间质性肺疾病诊断的标准。

典型的诊断策略是确认间质性肺疾病的发生，确定可能的诊断（重点是排除潜在病因），疾病分期和讨论治疗目标（图5）。

图5：一些患者的状况更为复杂，尽管汇集了多学科团队，也不能明确诊断。

这样的患者，将考虑支气管镜或手术肺活检进一步取样的风险与获益。

团队可能有必要提出一个可行的间质性肺疾病的诊断格式，来促进治疗策略。

不是所有的病例都需要组织学确认；尤其是临床和影像学意见一致时。

年龄增加与发生特发性肺纤维化的可能性增加相关。

支气管镜支气管镜可以取样从而排除感染，对于细胞差异，通过小体积的支气管内或经支气管的活检进行组织学确认。

支气管镜通常安全，主要并发症是经支气管活检后气胸或出血。

支气管肺泡灌洗产生的细胞差异，一般不单独作为诊断，但可有助于过敏性肺炎或结节病的诊断，如果存在淋巴细胞增多，也能用来筛查恶性肿瘤细胞。

美国胸科协会建议使用高分辨率CT来选择适合活检的部位。

支气管内或经支气管活检对确认结节病诊断是有用的。

这些样本太小，以至于不能用于其他间质性肺疾病的组织学分类，对已确认的纤维化的价值受限制。

在可疑特发性肺纤维化中经支气管活检并没有被说明。

然而在一些可疑的特发性肺纤维化病例中，如慢性过敏性肺炎，在这种情况下支气管肺泡灌洗是一种重要的鉴别诊断方方法。

手术活检手术肺活检可提供标本诊断特定类型的间质性肺疾病，尽管观察者间和观察者内有差异，甚至在病理学专家之间也有差异，考虑患者选择时这必须考虑在内。

必须根据风险对获益进行评估，尤其当患者更倾向于发生呼吸系统损害、恶化、肺动脉高压和其他合并症。

一项meta分析显示，开放肺活检30天内的死亡率为4.3%，而视频辅助胸腔镜手术活检则为2.1%。

这意味着在推荐手术肺活检之前应慎重考虑。

死亡率随年龄的增加而增加。

然而，某些类型的间质性肺疾病，无手术肺活检可能无法进行进行确认诊断。