逆向合成分析及其应用

常见的a3-合成子主要有b-羰基正离子，相 应的合成等价体是a, b-不饱和羰基化合物、a, b-不饱和羧基化合物和a, b-不饱和腈。 烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视 为a3-合成子，它们相应的合成等价体主要为3卤代丙烯、3-卤代丙炔、2-丙烯醇的磺酸酯和2丙炔醇的磺酸酯。 此外，氧杂环丁烷有时也可以充当a3-合成 子的合成等价体。
t-Bu O
t-Bu
反合成子(retron)
反合成元是反合成分析中进行某一转换所必要的结构 单元。例： 对Diels-Alder反应，双烯烃为合成子，而加成产物环 己烯则为该转换的反合成子。 对Robinson反应，产物为反合成子
+ O O
Base O Robinson Rxn
合成树(tree)
O
O
dis
O O
O
O
O
dis +
O
O
五元环
O O
dis
EtO2C O EtO2C
+
EtO2C
CO2Et
O -
O
dis
EtO2C
+
CH2CO2Et
O
CH3CH2COCH2CO2Et
ClCH2CO2Et
dis
O CHO O
CHO
FGI
CHO
dis
-
CH2Br
六元环
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3 OH+
杂原子的交换
RCl RCH2X RCHO RCOCl R-M (M= Li, MgCl, Cu) RCH=PPh3 S S R
RCO-Fe(CO)4
杂原子的引入
O
OM
O Br2 Br RO2S
Z
RSH
[O]
Z
Z= CHO, COR, CO2R, CN
碳片断的引入
芳香醛（a1）与氰根加成及氢原子迁移后， 使醛基碳原子的极性发生逆转（安息香缩合反 应）。 醛（a1）与乙炔负离子加成得到的2-炔醇经 氧化成2-炔酮后，末端炔氢原子易被强碱攫取形 成炔碳负离子（d3），从而使反应中心的位置 发生了迁移。 与前两类相比，这方面的应用实例较少。
CH(CO2C2H5)2 OH
1, 4-双官能团化合物
COOEt COOEt O OH
CO2Et
O O
O
1, 5-双官能团化合物
O O + R Et O O Et O O O O Et R O
R
O O O
OEt O
1, 6-双官能团化合物
O Rearr NH N OH FGI O
CO2CH3 OH
第五章 逆向合成分析及其应用
• • • • • 合成子的概念(synthon) 合成子的极性逆转(umpolung) 逆向合成的原理与概念 逆向合成分析的切断技巧 特征有机化合物的合成路线设计
碳碳键所采用的常用方法有三类：
1）利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳 中心试剂（亲核试剂，电子给与体 donor） 与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂 （亲电试剂，电子接受体 acceptor）的结合。
连有乙烯基和巯基的亚甲基化合物具有足 够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应， 形成具有一定利用价值的d3-合成子。一些常 见的d3-合成子及其合成等价体如下所示：
RO2C -C -C OSiR3 OSiR3 C C SLi CO2R CO2R CH2 OTHP SH CO2 R
RO2C HC HC C C
-
CH3Y- (Y =S、O、P)
-CN
-CH
2CHO
C C C NH2
一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合 物，因a-C-H具有较强的酸性，在强碱作用下 易失去一个质子形成稳定的d1-合成子。 常用的合成等价体有：CH3NO2，CH3SOCH3， CH3SO2CH3 ， HCN ， R3SiCH2Cl ， Ph3P+CH2R X-， 硫叶立德试剂，和硫代缩醛等 。
CO2CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
CO2CH3
合成子的概念
• 合成子可分为给电子(d)、受电子(a) 和中性(r)合成子三类。 • 依据合成子所含的官能团距离反映 中心的位置，合成子又进一步被分 为d0-dn, a0-an, r0-rn。 • 常用的合成子有碳负离子、碳正离 子和碳中心自由基。
常用的d-合成子
d0 d1 d2 d3
CO2R CH2OTHP
环丙烷衍生物作为d3-合成子试剂
OCH3 -+ OSO2CH3 OCH3 CH3ONa H H R' R OCH3 OCH3
Li H
OCH3 H
1) RCOR' 2) CH3SO2Cl
R R'
OCH3 O R OCH3 OSiMe3 TiCl4 TiCl3 O OCH3 RCOR' R' OTiCl3 O OCH3
• • • • • 优先考虑骨架的形成 优先在杂原子处切断 添加辅助官能团后再切断 将目标分子推到适当阶段再切断 利用分子的对称性
优先考虑骨架的形成
碳骨架的形成一般离不开官能团的作用，所 以切断时必须考虑官能团的位置。
CHO OH
+
OH
CHO
2 CH3CH2CHO
优先在杂原子处切断
连接杂原子的化学键一般较易形成，故切断 后容易再连接。
特殊结构的环丙基甲基化合物可以充当 a4-合成子的合成等价体
+
X
X = Cl, Br, I, OSO2R
合成子的极性逆转
一些通常被视为a-合成子的合成等价体， 经过适当的化学反应后，可以转化成d合成子的合成等价体，反之亦然。所有 导致合成子类型改变的过程，被称作极 性转换(Umpolung)。 主要手法：1)杂原子的交换、2)杂原 子的引入、3) 碳片断的引入
CN
切断
dis +
CN
连接
CO2 H CO2 H
Con
重排
O
O
Rearr
O
官能团互换 (Functional Group Interconversion, FGI)
CH2CH2 NH2
FGI
CH2CN
添加(addition)和消除(removal)
Ph
FGA CO2 CH3 O FGR
Ph
CO2CH3 CO2CH3 O
OH FGI
-
O
MgBr
O FGA
O
O
dis
O
Try to synthesize
中环与大环
O H
O O
dis
FGI
O
OTs O
O
dis +
O
O CO2 Et OH CO2 Et
O Ph O PhONa +
O
PhO - + O
添加辅助官能团后再切断
H FGA N Ph Ph dis Ph O NH2 FGI Ph Ph + H -N PhCH2COCl + Ph O Ph O Ph H N
FGA
dis
O FGA + O O dis + HO2C O O O
HO2C
将目标分子推到适当阶段再切断
Cl + NaCH(CO2C2H5)2 CH(CO2C2H5)2
2）利用碳中心自由基的偶合反应
OH Na/toluene OH O TiCl3 CH3 HO H3C H3 C H3 C OH CH3 CH3
CO2C2H5 CO2C2H5
3）利用周环反应来形成新的碳链或碳环
O O
CO2CH3 + CO2CH3
逆向合成的原理
• 逆向合成的原理 目标分子 中间体 • 通常合成路线 起始原料 中间体 起始原料
目标分子
逆向合成的概念 • • • • • 合成子及其等价体 切断、连接和重排 官能团互换、添加和消除 反合成子或反合成元(retron) 合成树(tree)
切断、连接和重排
逆向合成分析（又称反合成分析）一般从目标化 合物的结构着手，把分子按一定的方式切成几个片断， 切断（disconnection）的基本原则是这些片断可以通 过已知的或可以想到的化学反应进行重新连接。每一 个片断必须有相对应的试剂，且该试剂应该比目标分 子更易得到。 在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为 转换（transform），一般用双线箭头表示；而通常合 成步骤的每一步被称为反应（reaction），一般用单 线箭头表示。
1, 2-双官能团化合物
O FGI N OH O FGR O
NH2
CO2H OH
FGI OH
CN
FGR CHO
1, 2-双官能团化合物
OH O
OH
Ph
OH
O
O
1, 3-双官能团化合物
O F3C CO2CH3 F3C O + -CH2CO2CH3
CF3CO2Et + CH3CO2CH3
OH CO2Et
羧酸的合成设计
FGA Ph CO2H Ph EtO2C CO2Et
CO2Et + PhCH2 Cl + CH2 =CHCH2Cl CO2 Et
尝试其它的反合成路线
特征有机化合物的合成路线设计
• 双官能团化合物 一、1, 2-双官能团化合物 二、1, 3-双官能团化合物 三、1, 4-双官能团化合物 四、1, 5-双官能团化合物 五、1, 6-双官能团化合物
O Rearr dis
OH OH
2
O
利用分子的对称性
OH dis Me ++ OH
(CH3)2CHCH2MgCl
+ CH3CO2Et
特征有机化合物的合成路线设计
• 单官能团化合物 一、醇类化合物的合成设计 二、胺类化合物的合成设计 三、羧酸的合成设计
醇类化合物的合成设计
Ph OH CO2Et Ph
dis PhMgBr +
CO2Et
dis +
PhCH2 O
dis PhCH2Cl +
OH HO
dis
O OH
+
dis
CH2OH
+ CH2O
Try to antithesis
Ph
胺类化合物的合成设计
N
Ph
dis
N H
+ PhCH2Cl
FGI N
NH2
+ CH3COCH3
NH2
Try to do
Ph
连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚 甲基化合物，因a-C-H具有相当强的酸性，在 强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d2-合成 子。 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等。 常用的强碱主要有：叔丁醇（pKa≈20）、 二异丙基胺锂（LDA, pKa≈40）、丁基锂 （pKa40）、氢氧化钠（pKa≈16）、碳酸钾 （pKa≈10）。
常用的a-合成子
a0
a1 a2 a3
(CH3)2X+ (X =S、P)
+C(CH
3)2OH
+CH
2CHO
+CH
2CH2CHO
代表性的a1-合成子是 羰基正离子 。其合成等价 体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯 以及O-三烷基硅基硫代半缩醛。 常见的a2-合成子主要有：a-羰基正离子和a-羟 基正离子，相应的合成等价体是a-卤代羰基化 合物和环氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通 过羰基化合物的卤化或烯烃的氧化得到。 此外，a, b-不饱和硝基化合物也是a2-合成子的 合成等价体。
OH + -CH2CO2CH3
CH3CH2CHO + BrZnCH2CO2CH3
1, 3-双官能团化合物
OH Ph O O Ph
CO2Et
COOEt
Ph
COOEt
1, 4-双官能团化合物
CH(CO2C2H5)2 CO2C2H5 -CH(CO2C2H5)2 + CO2C2H5 Br CH2(CO2C2H5)2 + CO2C2H5 + OH CH2(CO2C2H5)2 + O -CH(CO2C2H5)2
在反合成分析中，简单的目标分子只需经几 步转化就能达到起始原料。复杂分子则需多 步转化才能达到起始原料，且可能导出的反 合成路线不止一条， Target Molecule (TM) 分子越复杂，可能 TM 的路线就越多，推 导出的图像如同一 A B 颗倒置的树，该图 像就称为合成树。
C D E F
逆向合成分析的切断技巧
phoophoophonao添加辅助官能团后再切断phnhphfgaphnhphophonhphphch2coclphnh2disfgiphofgaooho2cdisfgaho2codisooo将目标分子推到适当阶段再切断oohohrearrdiso2利用分子的对称性ohmedisohch32chch2mgclch3co2et特征有机化合物的合成路线设计?单官能团化合物一醇类化合物的合成设计二胺类化合物的合成设计三羧酸的合成设计醇类化合物的合成设计phphohdisphmgbrco2etdisco2etohophch2disdisdisphch2clohhooch2ohch2otrytoantithesisph胺类化合物的合成设计ndisnhfgiphnphch2clnh2ch3coch3phnh2trytodo羧酸的合成设计phco2hfgapheto2cco2etco2etco2etphch2clch2chch2cl尝试其它的反合成路线特征有机化合物的合成路线设计?双官能团化合物一12双官能团化合物二13双官能团化合物三14双官能团化合物四15双官能团化合物五16双官能团化合物onh2onohofgifgrco2hohfgicnohfgrcho12双官能团化合物12双官能团化合物ohohphoohoof3cco2ch3oco2etf3cch2co2ch3ocf3co2etch3co2ch3ohohch2co2ch3ch3ch2chobrznch2co2ch313双官能团化合物13双官能团化合物ohophco2etophphcooetcooet14双官能团化合物co2c2h5chco2c2h52ch2co2c2h52co2c2h5chco2c2h52co2c2h5brohchco2c2h52ohchco2c2h52ch2co2c2h52o14双官能团化合物cooetocooetohco2etooo15双官能团化合物ooetroooetroooroetoetoooo16双官能团化合物co2ch3ohfgichoco2ch3conoch3och3nhorearrnohfgio16双官能团化合物otrytosynthesizeohcoocho特征有机化合物的合成路线设计?碳环的切断与合成设计一三元环二四元环三五元环四六元环五中环与大环三元环三元环的形成方法主要有
COOEt EtO2C CO2Et
Me2S=O CH2DMF, rt
COOEt
89 %
三元环
dis
COCl O
FGI
dis +
CO2Et
N2CHCO2Et
尝试其它的反合成路线
四元环
FGA CO2H CO2Et dis CH2(CO2 Et)2 + CH2Br CH2OH FGI CH2OH CO2Et BrCH2CH2 CH2Br + CH2 (CO2Et)2 CO2Et CH2Br FGI CO2Et