一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及其成盐反应装置[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2015.02.11
C N 104341474
A (21)申请号 201410559834.6
(22)申请日 2014.10.20
C07H 17/08(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)B01J 19/00(2006.01)B01J 4/00(2006.01)
(71)申请人湖南科伦制药有限公司
地址414000 湖南省岳阳市岳阳县城关镇荣
新路（县生态工业园3号）
(72)发明人李全学 余泽勇 廖孝曙 逯佩荣
彭朝晖 刘志军 寻中华 陈杨柳
何东征 刘思川 万阳浴 程志鹏
葛均友
(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人赵青朵 冯琼
(54)发明名称
一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及其成盐
反应装置
(57)摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种
乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。

本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法包
括：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分
离，制备获得乳糖酸溶液；取红霉素、注射用水，
经混合，得红霉素混悬液；取所得乳糖酸溶液，
滴加到所得红霉素混悬液中，发生成盐反应，经
定容、脱碳，即得；其中，红霉素混悬液的浓度为
60mg/mL ～120mg/mL ；乳糖酸溶液的浓度为145g/
L ～225g/L ；乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/
min ～380mL/min 。

本发明提供的制备方法显著提
高了乳糖酸红霉素的收率、降低了有关物质含量，
使乳糖酸红霉素溶液的质量更加稳定。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书19页 附图3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书19页 附图3页(10)申请公布号CN 104341474 A
1.一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分离，制备获得乳糖酸溶液；
步骤2：取红霉素、注射用水，经混合，得红霉素混悬液；
步骤3：取所述乳糖酸溶液，滴加到所述红霉素混悬液中，发生成盐反应，经定容、脱碳，即得；
其中，所述红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL；所述乳糖酸溶液的浓度为145g/L～225g/L；
所述乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述成盐反应的反应温度为0℃～8℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述成盐反应的反应时间以反应液的pH值达到pH6.9～7.2为止。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述乳糖酸与红霉素的物质的量之比为1～1.02:1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述阳离子交换树脂柱为732强酸型阳离子交换树脂柱。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为1500mm～2500mm，直径为300mm～500mm，以质量体积百分比计，所述乳糖酸钠的浓度为20％～35％时，所述交换的交换流量为150mL/min～250mL/min。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，在所述交换之前，还包括活化所述阳离子交换树脂的步骤，具体为：
取盐酸浸泡所述阳离子交换树脂，之后清洗，至流出液的pH值为pH5～pH6。

8.一种乳糖酸红霉素成盐反应中的加样装置，其特征在于，其包括盛液罐(1)、导管(2)和滴加装置(3)；
所述盛液罐(1)与所述滴加装置(3)通过所述导管(2)连通，所述导管(2)与所述盛液罐(1)之间设有流量控制装置(4)；
所述滴加装置(3)为直管；所述滴加装置(3)上设有滴液孔(7)，所述滴液孔(7)为多个。

9.根据权利要求8所述的加样装置，其特征在于，所述滴液孔(7)上设有导流管(8)。

10.一种乳糖酸红霉素成盐反应装置，其特征在于，其包括加样装置和反应装置；
所述加样装置为如权利要求8或9所述的加样装置；所述反应装置包括反应罐(9)，所述反应罐(9)上设有加样孔；
所述滴加装置(3)置通过于所述反应罐(9)的内部；所述滴加装置(3)固定于所述加样孔。

一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及其成盐反应装置
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。

背景技术
[0002] 乳糖酸红霉素属于大环内脂类抗生素，为水溶性红霉素乳糖醛酸酯，对葡萄球菌属、链球菌、革兰阳性杆菌均具有抗菌活性；对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌活性；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用；奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌也可对乳糖酸红霉素呈现敏感。

乳糖酸红霉素系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。

研究发现，乳糖酸红霉素吸收后水解，释放出活性成分红霉素，红霉素可以透过细菌细胞膜，在接近供位(“P”位)处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移，使细菌蛋白质合成受抑制，从而起抗菌作用。

[0003] 乳糖酸红霉素抗菌谱广，为国家基本药物之一，其适应症广，临床作为青霉素过敏患者治疗溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎，溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者，气性坏疽、炭疽、破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病等的替代用药；还可以用于治疗军团菌病、肺炎支原体肺炎、肺炎衣原体肺炎、其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染、沙眼衣原体结膜炎、淋球菌感染、厌氧菌所致口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳。

[0004] 常规的乳糖酸红霉素溶液的制备方法包括以下步骤：通过离子交换获得乳糖酸，之后乳糖酸与红霉素发生成盐反应即得。

现有的乳糖酸红霉素溶液制备方法制备获得的乳糖酸红霉素溶液成盐后产品的含量较低，部分原辅料成分被损耗掉，导致乳糖酸红霉素的收率较低、所得产品质量不稳定。

所以，急需一种新的乳糖酸红霉素溶液的制备方法，以提高乳糖酸红霉素的收率，保证产品质量，提高乳糖酸红霉素溶液的用药安全。

发明内容
[0005] 有鉴于此，本发明的发明目的在于提供一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。

本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法显著提高了乳糖酸红霉素的收率，保证了乳糖酸红霉素溶液的质量，提高了乳糖酸红霉素溶液的用药安全。

[0006] 为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
[0007] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0008] 步骤1：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分离，制备获得乳糖酸溶液；[0009] 步骤2：取红霉素、注射用水，经混合，得红霉素混悬液；
[0010] 步骤3：取步骤1所得乳糖酸溶液，滴加到步骤2所得红霉素混悬液中，发生成盐反应，经定容、脱碳，即得；
[0011] 其中，红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL；乳糖酸溶液的浓度为145g/ L～225g/L；
[0012] 乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min。

[0013] 在乳糖酸红霉素的制备过程中，对乳糖酸的质量要求较高，在一定程度上，乳糖酸的纯度越高制备获得的乳糖酸红霉素越稳定。

本发明以乳糖酸钠为原料，通过阳离子交换树脂柱制备获得了高纯度的乳糖酸溶液，提高了乳糖酸的质量，有利于制备获得质量稳定的乳糖酸红霉素。

本发明在制备乳糖酸红霉素的过程中还发现，红霉素对酸特别敏感，红霉素在pH6-8范围以外的水溶液中，24小时失效；pH＜5.5时，红霉素也十分不稳定；当pH ＝2时，4秒内其活性丧失10％；当pH＜1时，迅速失效。

在制备过程中局部酸度过高会引起红霉素性质发生相应的变化，产生多种副产物，影响所得乳糖酸红霉素的收率和稳定性。

本发明意外发现，在成盐反应过程中，红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL、乳糖酸溶液的浓度为145g/L～225g/L时，成盐反应条件较为温和，且当乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min时，能够有效解决成盐反应中局部酸度过高的问题，提高了乳糖酸红霉素的收率和稳定性。

[0014] 优选地，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应温度为0℃～8℃。

[0015] 在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应温度为0℃～1.9℃。

[0016] 本发明还发现，红霉素对温度也比较敏感，当成盐反应的反应温度为0℃～8℃时，更有利于乳糖酸红霉素的制备，所得乳糖酸红霉素的收率高、质量稳定。

[0017] 在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中成盐反应的反应时间以反应液的pH值达到pH6.9～7.2为止。

[0018] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤3中乳糖酸与红霉素的物质的量之比为1～1.02:1。

[0019] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的阳离子交换树脂柱为732强酸型阳离子交换树脂柱。

[0020] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为1500mm～2500mm，直径为300mm～500mm，以质量体积百分比计，所述乳糖酸钠的浓度为20％～35％时，所述交换的交换流量为150mL/min～250mL/ min。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中732强酸型阳离子交换树脂柱的填充高度为2000mm，直径为350mm。

[0021] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中，在交换之前，还包括活化阳离子交换树脂的步骤，具体为：
[0022] 取盐酸浸泡阳离子交换树脂，之后清洗，至流出液的pH值为pH5～pH6。

[0023] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中乳糖酸钠与阳离子交换树脂的质量之比为(0.227:1)～(0.307:1)。

[0024] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中所用盐酸的浓度为1.5mol/L～3.5mol/L。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中所用盐酸的浓度为2mol/L～3mol/L。

[0025] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，以质量体积百分比计
(g/mL计)，步骤1中的乳糖酸钠的浓度优选为25％～30％。

[0026] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的乳糖酸溶液的贮存温度为0℃～5℃。

[0027] 在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中，步骤1中的交换、分离中，过柱过程中，离子交换树脂柱内溶液的高度在距离离子交换树脂柱内树脂顶部25厘米～30厘米，其目的是防止液面低于树脂后造成树脂层中进入空气，影响交换效果，以及在添加乳糖酸溶液时，增加树脂缓冲层防止搅动树脂，进而更有利于获得高纯度的乳糖酸。

[0028] 本发明还提供了一种乳糖酸红霉素成盐反应中的加样装置，其包括盛液罐(1)、导管(2)和滴加装置(3)；
[0029] 盛液罐(1)与滴加装置(3)通过导管(2)连通，导管(2)与盛液罐(1)之间设有流量控制装置(4)；
[0030] 滴加装置(3)为直管；滴加装置(3)上设有滴液孔(7)，滴液孔(7)为多个。

[0031] 在乳糖酸红霉素的制备过程中，由于红霉素对pH敏感，所以，需要尤其注意成盐反应时，局部酸度过高的问题。

现有乳糖酸红霉素的成盐装置中，一般采用向反应装置中单孔滴加乳糖酸。

本发明通过设计一个设置有多个滴液孔的加样装置加样，实现了在乳糖酸红霉素成盐反应时，使乳糖酸溶液滴加在反应液中的多个位置，在相同的乳糖酸的加入量情况下，能够有效分散乳糖酸，降低乳糖酸的局部浓度，解决了乳糖酸局部酸过高的问题，进而提高了所得乳糖酸红霉素的稳定性。

[0032] 优选地，本发明提供的加样装置中，滴加装置(3)通过接头装置(5)与导管(2)连通。

[0033] 在本发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的导管(2)为软管。

在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的滴加装置中的软管为硅胶软管。

[0034] 优选地，本发明提供的加样装置中的流量控制装置(4)为阀门。

[0035] 优选地，本发明提供的加样装置中的滴液孔(7)上设有导流管(8)。

[0036] 在本发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置的导流管(8)为直管。

[0037] 在发明的一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的部分滴液孔(7)上设有导流管(8)。

[0038] 优选地，本发明提供的加样装置还包括套在接头装置(5)的外侧的固定装置(6)，该接头装置(5)与固定装置(6)连接。

[0039] 优选地，本发明提供的加样装置上的滴液孔(7)沿直管的轴线方向等间距排列。

[0040] 在本发明的一些实施方式中，本发明的加样装置中的滴液孔沿所述直管的轴线方向排列，且滴液孔的排列间距从远离接头装置的一端到接头装置方向逐渐减小。

[0041] 优选地，本发明提供的加样装置中，本发明中的滴液孔的形状为规则的。

[0042] 在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的加样装置中的滴液孔的形状为不规则的。

[0043] 本发明还提供了一种乳糖酸红霉素成盐反应装置，其包括加样装置和反应装置；[0044] 该加样装置为本发明提供的加样装置；该反应装置包括反应罐(9)，反应罐上设有加样孔；
[0045] 滴加装置(3)置于反应罐(9)的内部；滴加装置(3)固定于加样孔。

[0046] 优选地，本发明提供的成盐反应装置中，加样孔的个数至少为两个。

[0047] 优选地，本发明提供的成盐反应装置还包括外部循环装置，该外部循环装置包括第一导管(12)、泵(13)、第二导管(14)；
[0048] 该第一导管(12)的一端与反应罐(9)连通，另一端与泵(13)连通；
[0049] 该第二导管(14)的一端与加样孔连通，另一端与泵(13)连通；
[0050] 所述与第二导管连通的加样孔、固定滴加装置的加样孔各自独立。

[0051] 在本发明中，本发明提供的成盐反应装置中滴加装置(3)置于反应罐(9)的内部时，具体为将该滴加装置(3)置于反应罐(9)内部，滴加装置(3)的位置处于反应罐(9)的侧壁最高点以下、反应液液面以上。

[0052] 优选地，本发明提供的成盐反应装置中，固定有滴加装置(3)的加样孔(10)上设有支架，该支架能够与加样装置上的固定装置(6)固定连通。

[0053] 在本发明的一些实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中的反应罐的第一导管(12)上设有阀门。

[0054] 在发明的另外一些实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中的反应罐中的反应罐的第二导管(14)上设有阀门。

[0055] 在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中的滴加装置(3)为直管时，其长度满足以下条件：
[0056] 反应罐半径≤直管的轴线长度＜反应罐直径，最优选为反应罐半径。

[0057] 在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中，滴加装置(3)中的滴液孔(7)的直径为2mm～6mm；优选为3mm～4mm。

[0058] 在本发明的另外一些实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中，滴加装置(3)中的滴液孔(7)的孔距为10mm～80mm；优选为30mm～50mm。

[0059] 本发明提供了一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。

本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法包括：取乳糖酸钠，经阳离子交换树脂柱交换、分离，制备获得乳糖酸溶液；取红霉素、注射用水，经混合，得红霉素混悬液；取所得乳糖酸溶液，滴加到所得红霉素混悬液中，发生成盐反应，经定容、脱碳，即得；其中，红霉素混悬液的浓度为60mg/mL～120mg/mL；乳糖酸溶液的浓度为145g/L～225g/L；乳糖酸溶液的滴加速度为320mL/min～380mL/min。

本发明提供的方法通过控制乳糖酸溶液的滴加速度，解决了乳糖酸与红霉素成盐反应中，局部酸度过高而导致红霉素性质发生变化的问题。

实验结果证实，本发明提供的乳糖酸红霉素溶液的制备方法显著提高了乳糖酸红霉素的收率、降低了有关物质含量，使乳糖酸红霉素溶液的质量更加稳定，进而保证了所得乳糖酸红霉素的用药安全。

附图说明
[0060] 图1示本发明一个实施方式提供的加样装置的结构示意图；
[0061] 图2示本发明一个实施方式提供的加样装置的局部放大结构示意图；
[0062] 图3示本发明一个实施方式提供的加样装置的局部放大结构示意图；
[0063] 图4示本发明一个实施方式提供的成盐反应装置中反应装置的结构示意图；[0064] 图5示本发明一个实施例提供的成盐反应装置的结构示意图；
[0065] 图1至图5中：1-盛液罐、2-导管、3-滴加装置、4-流量控制装置、5-接头装置、6-固定装置、7-滴液孔、8-引流管、9-反应罐、10-加样孔、11-加样孔、12-第一导管、13-泵、14-第二导管。

具体实施方式
[0066] 本发明公开了一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置。

本领域技术人员可以参考本文内容，实施该方法，实现其应用，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

本发明的制备方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文制备方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

[0067] 本发明提供的一种乳糖酸红霉素溶液的制备方法及成盐反应装置中所用到的试剂和原料均可由市场购得。

[0068] 为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0069] 本发明提供的加样装置和成盐反应装置
[0070] 请参考图1至图3，在一种具体实施方式中，加样装置包括盛液罐(1)、导管(2)和滴加装置(3)；盛液罐(1)与滴加装置(3)通过导管(2)连通，导管(2)与盛液罐(1)之间设有流量控制装置(4)；滴加装置(3)为直管，滴加装置(3)上设有滴液孔，滴液孔为多个。

图2为加样装置的局部放大图，滴加装置(3)上设有滴液孔(7)，滴液孔为多个。

[0071] 盛液罐(1)用于盛乳糖酸；导管(2)为软管，滴加装置(3)为直管，流量控制装置(4)为阀门。

在反应进行时，滴加装置(3)置于反应装置的内部，盛液罐(1)中的乳糖酸通过导管(2)导入到滴加装置(3)中，通过滴加装置(3)上的多个滴液孔滴(7)加到反应装置中的反应液里面，实现了在成盐反应时使乳糖酸溶液滴加在反应液中的多个位置，在相同的乳糖酸的加入量情况下，能够有效分散乳糖酸，降低乳糖酸的局部浓度，解决了局部乳糖酸过高的问题，进而提高了所得乳糖酸红霉素的稳定性。

[0072] 为了方便滴加装置(3)与盛液罐(1)之间的灵活移动，所用的导管(2)为软管。

为了更好地调控盛液罐(1)中乳糖酸的用量，所用导管(2)与盛液罐(1)之间设有阀门(4)，该阀门为球形阀门。

[0073] 为了能够更加有效地解决成盐反应时局部乳糖酸过高的问题，滴加装置(3)为直管，且该直管通过接头装置(5)，与导管(2)连通。

该接头装置(5)可以与作为滴加装置(3)的直管发生相对移动，在使用时，便于安装和调整直管的位置与方向，简便易行。

该接头装置(5)也可以与作为滴加装置(3)的直管直接连通，成一定角度固定。

优选地，该接头装置为直管。

[0074] 为了更有效地解决成盐反应时局部乳糖酸过高的问题，滴加装置为多个直管，多个直管以接头装置为圆心周向均匀分布。

由于每个直管上设置有多个滴液孔，所以，更有利于分散乳糖酸，避免了反应装置中乳糖酸的局部浓度过高。

[0075] 进一步地，滴液孔沿直管的轴线方向等间距排列；滴液孔的形状为圆形，直径为2mm～6mm；优选为3mm～4mm。

滴加装置中的滴液孔的孔距为10mm～80mm；优选为30mm～50mm。

滴液孔的排列数为一排或多排。

[0076] 在一些实施方式中，本发明的装置中的滴液孔沿所述直管的轴线方向排列，且滴液孔的排列间距从远离接头装置的一端到接头装置方向逐渐减小。

在应用中，当成盐反应装置中存在搅拌的情况下，如此设置孔的排列方式，更有利于分散酸和碱的浓度。

[0077] 另外，如图3所示，在另外一种具体实施方式中，滴加装置(3)上的滴液孔(7)上设有导流管(8)，导流管(8)能够更好地控制通过滴液孔(7)滴加的乳糖酸的流向，尤其在乳糖酸较少或者滴加装置(3)的轴线方向与反应装置中的液面成一定角度时，能够更好地引导乳糖酸的流向，更有利于分散乳糖酸，避免了反应装置中乳糖酸的局部浓度过高。

可以是每个滴液孔(7)上都设有引流管(8)。

也可以是部分滴液孔(7)上设有引流管(8)，其余没有。

[0078] 在另外一种具体实施方式中，本发明提供的加样装置还包括套在接头装置(5)的外侧的固定装置(6)，该接头装置(5)与固定装置(6)连接。

固定装置(6)方便于固定滴加装置(3)。

[0079] 在另外一些实施方式中，滴加装置中的滴液孔的形状为规则的。

规则的滴液孔更有利于滴加装置的生产，也有利于滴加装置的清洗。

[0080] 请参考图4至图5，在一种具体的实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中，包括加样装置和反应装置；该加样装置为本发明提供的加样装置。

该反应装置包括反应罐(9)、该反应罐(9)上设有加样孔(10)。

在成盐反应时，加样装置上的滴加装置置于反应罐(9)的内部；滴加装置固定于加样孔(10)。

[0081] 在另外一种具体的实施方式中，本发明提供的成盐反应装置中，反应罐(9)中加样孔的个数至少为两个。

在另外一种实施方式中，反应罐(9)中包括了加样孔(10)和加样孔(11)。

多个加样孔更方便与成盐反应中加料、取样，更适合工业生产使用。

[0082] 在另外一种具体实施方式中，本发明的成盐反应装置还包括外部循环装置。

外部循环装置包括第一导管(12)、泵(13)、第二导管(14)。

该第一导管(12)的一端与反应罐连通，另一端与泵(13)连通；该第二导管(14)的一端与加样孔(11)连通，另一端与泵(13)连通。

在成盐反应时，泵(13)提供动力，将反应罐(9)中的反应液通过第一导管(12)、第二导管(14)再流回反应罐(9)中，如此循环，使得整个反应罐(9)中的反应液更加均匀地混合，更有利于避免局部乳糖酸浓度过高的问题。

优选地，本发明提供的装置中的第一导管为不锈钢导管。

优选地，本发明提供的装置中的第二导管也为不锈钢导管。

更优选地，第一导管设置有阀门，可以根据反应进展，开关阀门，简便易行，容易操控。

进一步优选地，第二导管上设置有阀门，可以控制反应进展，开关阀门，简便易行，容易操控。

[0083] 优选地，本发明提供的装置中，固定有滴加装置的加样孔(10)上设有支架，该支架能够与加样装置上的固定装置(6)固定连接。

通过支架来固定加样装置中的滴加装置，更方便于安装和使用该成盐反应装置。

[0084] 在本发明的另外一些具体实施方式中，本发明提供的反应装置中的滴加装置为直管时，其长度满足以下条件：
[0085] 反应罐半径≤直管的轴线长度＜反应罐直径，最优选为反应罐半径。

[0086] 在本发明的另外一些具体实施方式中，本发明提供的反应装置中，滴加装置中的滴液孔的直径为2mm～6mm；优选为3mm～4mm。

[0087] 在本发明的另外一些具体实施方式中，本发明提供的反应装置中，滴加装置中的。