甲钴胺联合谷胱甘肽对草酸铂化疗致神经毒性的预防效果

甲钴胺联合谷胱甘肽对草酸铂化疗致神经毒性的预防效果张振
【摘要】目的探讨甲钴胺联合谷胱甘肽对预防草酸铂化疗所致神经毒性的效果.方法选取山东省枣庄市峰城区人民医院2014年9月至2016年6月收治的216例应用草酸铂方案化疗的患者作为研究对象,随机分为观察组和对照组,每组108例.观察2组患者治疗过程中周围神经毒性发生情况、神经症状评分(NSS)以及治疗前后肿瘤标志物的检测情况,并对结果进行比较分析.结果观察组和对照组在治疗过程中周围性神经毒性的发生率分别为46.08％和76.40％,观察组发生周围性神经毒性的人数相比对照组明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);观察组发生周围性神经毒性的患者其NSS评分明显低于对照组;2组患者治疗后CEA和CA724水平均较同组治疗前水平明显下降,差异有统计学意义(P<0.05),但组间比较,2组治疗前后各检测指标均无明显差异(P>0.05).结论在草酸铂化疗开始前运用甲钴胺联合谷胱甘肽对预防其周围性神经毒性具有显著作用,且不影响化疗效果.
【期刊名称】《海军医学杂志》
【年(卷),期】2018(039)005
【总页数】4页(P413-416)
【关键词】草酸铂;甲钴胺;谷胱甘肽;神经毒性
【作者】张振
【作者单位】277100 山东枣庄,枣庄市峄城区人民医院肿瘤科
【正文语种】中文
【中图分类】R739.4
草酸铂是以奥沙利铂为主要有效成分的强效抗肿瘤药物，通过利用铂原子与肿瘤DNA的形成交链以阻断DNA的复制和转录，进而达到控制肿瘤发展的目的，临
床疗效显著，目前已广泛应用于结直肠癌、胃癌等患者的治疗。

但在临床实际应用中，由于草酸铂存在剂量限制性神经毒性，患者往往会因为神经毒性反应所致的生存质量下降降低药物剂量或者中断药物治疗，直接影响化疗的效果。

因此为保证草酸铂的治疗效果，本研究采用对周围神经毒性反应具有一定作用的甲钴胺联合谷胱甘肽进行临床观察和研究，探讨其对草酸铂神经毒性的预防效果，现将相关研究内容和结果报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年9月至2016年6月山东省枣庄市峄城区人民医院收治的216例应
用草酸铂方案化疗的患者作为研究对象，将符合标准的216例患者按照随机数字
表法分为观察组和对照组，每组108例。

其中有197例完成全部研究内容，脱落19例，这19例中观察组6例，对照组13例。

纳入统计分析患者观察组102例，其中男性58例，女性44例；年龄(42.53±10.25)岁，年龄范围23～57岁；肿瘤类型：胃癌41例，结直肠癌61例，卡氏评分(Karnofsky 评分，KPS)：
(73.96±6.72)分。

对照组：89例，其中男性52例，女性37例；年龄
(43.69±10.13)岁，年龄范围24～59岁；肿瘤类型：胃癌33例，结直肠癌56例，KPS：(74.38±6.59)分。

2组患者在性别、年龄、肿瘤类型以及KPS方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准
(1)纳入标准：①入院后经影像学和病理学检查确诊为结直肠癌或胃癌；②首次确
诊并接受化疗；③具有应用草酸铂化疗方案的指征，无化疗禁忌证；④年龄18～60岁；⑤KPS≥60分；⑥预计生存期≥3个月；⑦自愿接受本次研究，签署知情同意书。

并经院伦理委员会批准。

(2)排除标准：①正在接受其他放化疗治疗的患者；
②既往有神经系统疾病史或因脑转移而已经出现神经系统症状者；③治疗前神经系统检查有阳性体征者；④因中毒、HIV感染或其他系统性疾病致使出现神经系统病变者；⑤并发有电解质紊乱者；⑥可能引发末梢感觉异常的重度糖尿病患者。

1.3 方法
1.3.1 治疗方法观察组和对照组患者均给予Folfox4方案，即第1天：草酸铂85 mg/m2+亚叶酸钙200 mg，静脉滴注2 h；5-FU 400 mg/m2，静脉推注；5-FU 600 mg/m2，持续静脉滴注22 h。

第2天：亚叶酸钙200 mg+5-FU 400 mg/m2，静脉滴注2 h；5-FU 400 mg/m2；静脉推注；5-FU 600 mg/m2，持续静脉滴注22 h。

14 d为1个周期，连续治疗8个周期。

对照组患者在此基础上给予还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司生产，规格1.5 g/剂，批号20140911)，给药方法：化疗第1天于化疗前15 min注射，剂量1.5 g/m2溶于100 ml生理盐水中，静脉滴注15 min，化疗第2～5天，肌注600 mg/d。

观察组患者给予甲钴胺+还原型谷胱甘肽，给药方式：化疗前1周开始直至化疗结束，口服甲钴胺片(南京瑞尔医药有限公司生产，规格0.5 mg/片，批号20140803),0.5 mg/次，3次/d；还原型谷胱甘肽给药方式与对照组一致。

1.3.2 观察指标 (1)周围神经毒性反应：根据WHO抗癌药物毒副反应神经毒性分
级标准进行评定：正常为0级，感觉异常或(和)腱反射减弱为Ⅰ级，严重感觉异常或(和)轻度无力为Ⅱ级，不能耐受的感觉异常或(和)显著运动障碍为Ⅲ级，瘫痪为
Ⅳ级。

所有患者在每个治疗周期均进行周围神经毒性反应评价，每位患者均取治疗过程中最严重的一次毒性反应评价结果。

(2)神经症状评分(NSS)[1]：与周围神经
毒性反应同时进行评定，取最严重一次毒性反应的NSS评分。

疼痛症状：下肢麻
木、烧灼样疼痛或刺痛(2分)，有乏力、抽搐或隐痛(1分)，无症状(0分)；疼痛部位：足部(2分)，小腿(1分)，其他部位(0分)；发生时间：白天(0分)，白天和黑
夜(1分)，夜间加重(2分)，夜间加重并惊醒(3分)；缓解方式：坐位或卧位(0分)，站立位(1分)，行走(2分)。

NSS总分0～9分，3～4分表示轻度神经病变症状，5～6分表示中度神经病变症状，7～9分表示重度神经病变症状。

(3)肿瘤标志物：2组患者分别于治疗前后进行肿瘤标志物癌胚抗原CEA和糖类抗原CA724水平进行检测。

1.4 统计学处理
将所得结果录入SPSS 17.0软件进行统计学处理及分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验比较；计数资料采用例数和百分比表示，采用χ2检验。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 观察组和对照组患者周围性神经毒性发生情况比较
由表1可见，观察组102例患者中发生周围性神经毒性47例，总发生率为
46.08%，其中：Ⅰ级33例，Ⅱ级14例，无Ⅲ级、Ⅳ级发生；对照组89例患者
中发生周围性神经毒性68例，总发生率为76.40%，其中：Ⅰ级45例，Ⅱ级19例，Ⅲ级4例，无Ⅳ级发生。

组间比较观察组周围性神经毒性的发生率相比对照
组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 观察组和对照组患者神经症状评分(NSS)比较
表1 观察组和对照组患者周围性神经毒性发生情况比较[例(%)]组别例数0级Ⅰ级
Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级总发生率观察组
10255(53.92)33(32.35)14(13.73)0(0)0(0)47(46.08)对照组
8921(23.60)45(50.56)19(21.35)4(4.49)0(0)68(76.40)χ2值-
18.2456.5231.9324.682-18.245P值-0.0000.0110.1650.030-0.000
由表2可见，观察组发生神经症状的47例患者NSS为(2.98±1.56)分，其中：轻度33例，中度14例；对照组发生神经症状的68例患者NSS为(4.31±2.11)分，其中：轻度30例，中度29例，重度9例。

组间比较，观察组发生神经症状的患者平均NSS相比对照组明显降低，且在NSS分级上轻度神经症状患者明显增加，而中、重度神经症状患者明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 观察组和对照组患者NSS比较组别发生神经症状(例)NSS(分,x±s)神经症状评分分级[例(%)]轻度中度重度观察组472.98±1.5633(70.21)14(29.79)0(0)对照组684.31±2.1130(44.12)29(42.65)9(13.24)t值-3.0127.6408.4996.749P值-
0.0020.0060.0040.009
注：NSS为神经症状评分
2.3 观察组和对照组患者治疗前后肿瘤标志物检测结果比较
由表3可见，2组患者治疗后CEA和CA724水平均较同组治疗前水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较各检测指标差异均无统计学意义
(P>0.05)。

表3 观察组和对照组患者治疗前后肿瘤标志物检测结果比较(x±s)组别例数
CEA(ng/ml)CA724(U/ml)治疗前治疗后治疗前治疗后观察组
10236.79±9.4417.38±8.05a48.10±11.5420.29±15.51a对照组
8938.26±12.6115.02±10.84a45.25±13.0618.96±13.57at值-
0.9741.1160.7531.008P值-0.1200.0980.2150.113
注：与同组治疗前相比aP<0.05
3 讨论
草酸铂作为第三代铂族抗肿瘤药物，其联合亚硫酸钙和5-FU组成的Folfox化疗方案已成为临床治疗结直肠癌和胃癌的一线化疗方案，近年来的临床研究显示[2-5]，Folfox治疗晚期大肠癌其有效率可达32%～50%，生存率可延长至14～15
个月，相比DDP和TTP等传统化疗方案其具有疗效显著、生存时间较长等优势，但同时也具有周围性神经毒性发生率高的特点。

近年的相关研究表明，脊神经后跟神经节是铂类药物的神经毒性靶点，其可一致核糖体在感觉神经元内的合成，阻碍蛋白质的生成，进而表现出感觉神经异常和神经毒性反应[6-7]。

根据临床特点，
草酸铂所致的周围性神经毒性可分为急性和累积性2种，其中急性神经毒性的发
生率可达85%以上，临床以肢端麻木、感觉异常等为主要表现，甚者可出现肢体
功能障碍，一般情况下该症状可在7 d内消失。

而累积性神经毒性多发生在多周
期用药后，临床早期以持续性肢体感觉障碍为主要表现，随着草酸铂应用周期的增加而出现震荡感受减退、本体感受迟钝、精细分辨力减弱以及其他精细动作出现困难等症状，其发生率可达10%～15%。

这种由草酸铂所导致的周围性神经毒性在
治疗过程中会严重降低患者的生存质量，成为中断治疗、停药或减少用药剂量的主要原因，进而给化疗效果造成影响[8-10]。

甲钴胺是临床用于治疗周围性疾病的一种内源性辅酶B12，其作用机制主要是通
过促进脑细胞、脊髓神经元核酸和蛋白质的合成，提高轴突的运输和轴突再生能力，动物研究显示，甲钴胺可有效抑制小鼠因轴突退变或药物引发的神经退变，调节神经突触的传导速度以及神经递质的生成。

临床研究显示[11]，甲钴胺对以奥沙利铂为主要成分的草酸铂所致急慢性周围神经毒性反应具有显著的治疗效果，在不影响其抗肿瘤作用的前提下，有效改善周围性神经毒性反应的发生率和症状程度。

而还原型谷胱甘肽作为神经调节剂的代表药物，是临床用于预防铂类药物所致的周围神经症状的主要药物，通过减少铂类药物在后根神经节神经元中的蓄积量，同时加速对药物的清除，从而起到保护神经细胞，促进受损神经细胞恢复，进而达到降低药物所致周围神经性毒性的作用[12]。

将甲钴胺和还原型谷胱甘肽相结合，除各自对于草酸铂药物所致周围性神经毒性或其临床症状的效力外，还原型谷胱甘肽其丰富的硫醇基团是促进甲钴胺中烷基转移作用的重要亲核剂，因此2者联合应用还可
增强甲钴胺谷胱甘肽转移酶超家族催化烷基转移酶的活性，进而加强对周围性神经毒性症状的作用。

本研究将应用甲钴胺联合谷胱甘肽的患者与单纯使用谷胱甘肽的患者进行临床比较，结果显示联合治疗的患者其周围性神经毒性的发生率、发生程度以及临床症状的严重程度均较单纯应用还原型谷胱甘肽的患者明显降低，且在抗肿瘤效果上，2组也并未出现明显差异。

由此，本研究认为将甲钴胺和还原型谷胱甘肽联合运用于预防草酸铂化疗所致周围性神经毒性的发生，其效果能在单纯运用还原型谷胱甘肽的基础上得到大大的提高，值得临床参考并推广应用。

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