吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性分析

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2020年第4卷第21期 2020 V ol.4 No.21 现代医学与健康研究
Modern Medicine and Health Research
吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌
患者免疫功能的影响及安全性分析
杨建奇，邢恩明，吴银霞，殷 婷
（江苏省苏北人民医院肿瘤科，江苏 扬州 225001）
摘要：目的 探究吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响与安全性。

方法 按照随机数字表法将江苏省苏北人民医院2016年1月至2020年1月收治的40例晚期非小细胞肺癌患者分为观察组（20例）和对照组（20例），对照组患者使用贝伐珠单抗治疗，观察组患者在对照组的基础上联合吉非替尼治疗，3周为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

比较两组患者临床疗效，治疗前后免疫功能指标及血清癌胚抗原（CEA ）、糖类抗原125（CA125）、人细胞角蛋白21-1片段（Cyfra21-1）水平变化，治疗期间不良反应发生情况。

结果 治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组；与治疗前相比，治疗后两组患者淋巴细胞百分比、自然杀伤细胞（NK ）百分比、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）百分比均升高，观察组高于对照组；两组患者血清CEA 、CA125及Cyfra21-1水平均降低，观察组低于对照组（均P ＜0.05）；两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

结论 吉非替尼联合贝伐珠单抗可有效降低晚期非小细胞肺癌患者机体的肿瘤标志物水平，改善免疫功能，不增加患者不良反应，抑制病情的恶化，提升治疗效果。

关键词：非小细胞肺癌；吉非替尼；贝伐珠单抗；免疫功能；安全性
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：2096-3718.2020.21.0061.03
作者简介：杨建奇，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤学。

通信作者：邢恩明，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤学。

则认定为大出血，在巨大儿及宫缩乏力等高危产妇中发生率尤其较高，对产妇的恢复及身心健康有严重影响。

临床对剖宫产的高危产妇通常给予缩宫素治疗，其起效较为迅速且半衰期较短，但用药之后对产妇的作用时间较短，所以为促进宫缩，就需要反复多次给药，但胎盘内的缩宫素酶会对药物造成分解，并且缩宫素仅刺激产妇的子宫上段，过量使用甚至导致产妇中毒，在临床应用受到一定限制[4]。

卡前列素也是促进宫缩的有效药物，具有较强的生物活性，可对内源性前列腺素分泌进行抑制，产妇用药之后血药浓度会在短时间内快速升高，半衰期相对较长，可使得药效更加持久，还可预防术后2 h 内出血，且不良反应相对较少，具有较高的安全性[5]。

本研究结果显示，观察组产妇术后2 h 与术后24 h 时间段的出血量均少于对照组产妇；T 2、T 3时观察组产妇HR 水平低于对照组，SBP 、DBP 水平高于对照组，表明卡前列素可有效缓解剖宫产的高危产妇出血症状，稳定血流动力学水平。

血浆PT 是反映机体抗凝物质的指标，其水平越高表明产妇凝血功能异常；血浆APTT 是反映内源性凝血功能是否正常的指标，其水平越高表明产妇术后出血过多；血浆FIB 是反映机体高凝状态的有效指标。

卡前列素可通过提高产妇细胞内的Ca 2+浓度与血管收缩能力，有助于子宫平滑肌细胞之间的连接，同时还可在收缩蛋白中直接进行作用，通过聚集血小板从而达到凝血目的；卡列前素还可增强子宫收缩力，
发挥止血功效，减少产妇出血情况，利于产妇术后恢复[6]。

本研究结果显示，T 2～T 3时两组患者PT 、APTT 均逐渐缩短，FIB 水平逐渐升高，但观察组产妇血浆PT 、APTT 、FIB 水平与对照组比较，差异无统计学意义，产妇的药物不良反应发生率低于对照组，表明卡前列素可有效改善剖宫产高危产妇凝血功能，预防产后出血，且应用安全性可靠。

综上，卡前列素可有效缓解剖宫产的高危产妇出血症状，改善产妇凝血功能，有效预防产后出血，还可有效稳定机体血流动力学水平，安全性较高，值得临床进一步推广应用。

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晚期非小细胞肺癌具有较高的发病率和死亡率，目前临床上多采用系统性化学治疗以及局部放射治疗，可以缓解晚期非小细胞肺癌患者部分症状，但常因放化疗所带来的不良反应而导致患者生存质量所有下降，甚至导致患者不能耐受治疗[1]。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，其能够抑制血管内皮生长因子的生物活性而发挥其作用，且也可抑制肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但长期使用可产生耐药性，疗效降低，影响病情恢复。

吉非替尼是作用于表皮生长因子受体的靶向药物，其属于一个强有力的表皮生长因子受体抑制剂，可有效抑制肿瘤细胞的增殖分化，对肺癌患者具有一定治疗作用[2]。

本研究旨在探讨吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性，现报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料按照随机数字表法将江苏省苏北人民医院2016年1月至2020年1月收治的40例晚期非小细胞肺癌患者分为观察组（20例）和对照组（20例），对照组患者中男性14例，女性6例；年龄37～84岁，平均（6
2.63±1.82）；身高152～170 cm，平均（161.07±1.36），体质量50～73 kg，平均（61.54±2.13）kg。

观察组患者中男性12例，女性8例；年龄50～75岁，平均（62.55±1.97）岁，身高152～172 cm，平均（162.27±1.23）cm；体质量50～73 kg，平均（61.04±2.33）kg。

两组患者一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

研究经院内医学伦理委员会批准。

纳入标准：符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[3]中关于晚期非小细胞肺癌的诊断标准；经病理学检查确诊，且临床分期为晚期；肝、肾功能处于正常水平者；患者或家属签署知情同意书等。

排除标准：高血压或糖尿病患者；伴有其他组织器官恶性肿瘤性疾病者；预计生存期小于3个月者；哺乳期妇女等。

1.2 方法对照组患者使用贝伐珠单抗注射液（瑞士罗氏制药公司；国药准字S2*******，规格：4 mL︰100 mg）治疗，7.5 mg/次，1次/21 d，观察组在此基础上使用吉非替尼片（AstraZeneca UK Limited，批准文号J20100014，规格：0.25 g/片）口服，0.25 g/次，1次/d，3周为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标①比较两组患者临床疗效，影像学检查结果表明患者体内肿瘤全部消失为完全缓解（CR）；肿瘤体积减少一半以上，持续时间超过1个月为部分缓解（PR）；肿瘤体积减少低于50%为稳定（SD）；出现新病灶或肿瘤体积逐渐增大为进展（PD），总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%[3]。

②分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 mL，采用流式细胞仪检测淋巴细胞百分比、自然杀伤细胞（NK）百分比、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）百分比。

③比较两组患者治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、人细胞角蛋白21-1片段（Cyfra21-1），血液采集方法同②，以3 000 r/min的速度进行15 min的离心，分离血清，使用全自动化学发光分析仪对其进行检测。

④比较两组患者不良反应发生情况，包括高血压、蛋白尿及出血、白细胞下降。

1.4 统计学方法采用SPSS 2
2.0统计软件分析，计数资料用[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，用t检验。

以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 临床疗效观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 免疫功能与治疗前相比，治疗后两组患者淋巴细胞百分比、NK细胞百分比、CIK细胞百分比均升高，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平与治疗前相比，治疗后两组患者血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 不良反应两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论
晚期非小细胞肺癌属胸外科、肿瘤科常见的疾病，其发病原因较为复杂，该疾病的发生与吸烟、电离子辐射、遗传等多种因素密切相关。

贝伐珠单具有高亲和力特点，其作用于血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）具有竞争性结合的作用，可使内源性VEGF失活，对内皮细胞的有丝分裂发挥抑制作用，进而抑制新生血管的形成，减少患者肿瘤的血供、氧供以及其他营养物质的供应，从而预防肿瘤生长，但长期使用可产生高血压等不良反应，延缓病情恢复进程[4-5]。

NK细胞可反映肿瘤恶化程度，NK细胞的杀伤活性增强可提升NK细胞的敏感性，进而促进免疫功能的改善；CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种新型的免疫
表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]
组别例数 CR PR SD PD 总有效
观察组 20 0(0.00) 12(60.00) 4(20.00) 4(20.00) 16(80.00) 对照组 20 0(0.00) 8(40.00) 2(10.00) 10(50.00) 10(50.00) χ2值 3.956 P值＜0.05
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2020年第4卷第21期 2020 V ol.4 No.21 现代医学与健康研究
Modern Medicine and Health Research 表2 两组患者免疫功能比较(±s ,%)
淋巴细胞百分比 NK 细胞百分比 CIK 细胞百分比 组别 例数
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
对照组 20 22.87±5.17 26.75±6.26* 12.95±3.89 14.73±4.46* 1.71±0.81 2.14±1.02* 观察组 20 22.89±5.14 31.32±6.79* 13.02±3.96 18.02±5.33* 1.77±0.87 2.94±1.38* t 值 0.012 2.213 0.056 2.117 0.226 2.085 P 值
＞0.05
＜0.05
＞0.05
＜0.05
＞0.05
＜0.05
注：与治疗前比，*P ＜0.05。

表3 两组患者血清CEA 、CA125、Cyfra21-1水平比较(±s )
CEA(ng/mL) CA125(U/mL) Cyfra21-1(ng/mL)
组别
例数
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
对照组 20 46.91±9.78 25.85±6.76* 90.82±12.65 56.70±8.83* 16.33±2.18 7.58±0.59* 观察组 20 46.82±9.95 14.70±5.83* 90.91±12.78 43.85±7.76* 16.41±1.97 3.49±0.17* t 值 0.026 5.229 0.022 4.889 0.122 29.790 P 值
＞0.05
＜0.05
＞0.05
＜0.05
＞0.05
＜0.05
注：与治疗前比，*P ＜0.05。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]
组别
例数
高血压
尿蛋白
出血
白细胞下降 总发生
观察组 20 0(0.00) 2(10.00) 0(0.00) 0(0.00) 2(10.00) 对照组 20 0(0.00) 2(10.00)
0(0.00)
2(10.00)
4(20.00) χ2值 0.784 P 值
＞0.05
活性细胞，其增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性，可抑制肿瘤细胞迁移。

吉非替尼是一种临床常见的小分子的表皮生长因子受体（EGFR ）酪氨酸激酶抑制剂，可减轻对患者身体组织及脏器的损害，缓解患者机体免疫功能的抑制，阻止肿瘤增殖与转移，加速细胞凋亡，进而延缓肿瘤细胞生长，达到治疗效果；同时，其可优化机体免疫微环境，继而从多方面干扰肿瘤免疫逃逸，促进机体免疫功能的恢复[6-8]。

本研究结果显示，观察组患者临床总有效率高于对照组；观察组患者的淋巴细胞百分比及NK 细胞百分比、CIK 细胞百分比在治疗后均高于对照组，且两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，表明吉非替尼联合贝伐珠单抗可改善患者的免疫功能，且不增加不良反应。

血清CEA 可反映机体肿瘤标志物水平，其水平升高可增加肿瘤因子分泌，造成机体损伤，加重病情；血清CA125、Cyfra21-1水平升高可缩短患者生命期，影响患者预后[9]。

吉非替尼可抑制肿瘤组织生成新血管，促进肿瘤细胞的凋亡，进而降低肿瘤标志物水平[10]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者血清CEA 、CA125和Cyfra21-1水平低于对照组，表明吉非替尼联合贝伐珠单抗可调节肿瘤标志物水平，促进病情恢复。

综上，吉非替尼联合贝伐珠单抗可有效降低晚期非小细胞肺癌患者机体的肿瘤标志物水平，改善免疫功能，不增加不良反应，控制病情发展，增强疗效，值得临床推广与应用。

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