精准治疗时代的临床试验设计

精准治疗时代的临床试验设计

前言

传统肿瘤学临床实践依赖于群体平均受益，通常来自未经选择的患者的随机临床试验，几十年来一直是药物批准的基石。习惯上，治疗决定基于肿瘤起源器官。然而，随着肿瘤基因组学研究的不断深入，已经证明了一个具有挑战性的现实：单个肿瘤，特别是转移性肿瘤，是异常复杂的。由于这种显著的肿瘤异质性，肿瘤的最佳治疗需要针对个体进行定制。

因此，下一代的临床试验设计需要以患者为中心，即基于肿瘤生物标志物匹配患者的治疗药物；而不是以药物为中心，即针对特定临床试验匹配患者。传统的随机、以药物为中心的临床试验很重要，因为它们减弱了混杂因素的影响；然而，它们也很麻烦，成本高昂，需要大量患者证明其临床益处。与未使用生物标志物选择患者的临床试验相比，基于生物标志物的临床试验与改善的响应率、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）相关。

多种新的临床试验设计，包括篮式和伞式试验、平台试验和N/1患者中心研究，开始取代标准的I、II和III期方案，加速了药物的评估和批准。此外，真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，可能进一步加速这个进程。总的来说，临床试验目前的发展趋势，已经从以肿瘤类型为中心转向基因导向和组织学不可知的试验，以及基于个体生物标志物的创新自适应设计和个性化的组合治疗策略。

传统的临床试验设计

传统的I期癌症临床试验在相对较少的患者中评估研究药物的安全性和活性。第二阶段研究检查疗效（无随机化）和毒性。III期随机对照试验比较了研究和标准治疗的结果。第四阶段试验，也被称为上市后监测试验，在监管部门批准后评估药物的安全性和有效性。研究药物从I期到III期临床试验需要花费极高的成本，从数百万美元到数十亿美元。然而，从开始第一阶段试验到获得FDA上市批准的时间近年

来有所减少。2016年，据报道，这一时间跨度约为12年，但根据最近FDA的批准，这一时间可能短至5年。此外，虽然药物传统上是在三期随机对照试验后由FDA批准，但近年来，FDA批准药物的时间变短，包括在具有显著反应率的情况下，仅在I期试验后就批准上市。

肿瘤随机临床试验的成功率约为38%。批准的金标准试验是盲法随机研究，因为它最大限度地减少了偏差。然而，随机试验有其自身的局限性。例如，随机试验中的对照组通常是次优的，有时由有效性很低的可用治疗组成。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床益处，但在一些试验中，这是因为与安慰剂相比进行的评估。此外，一些评估晚期NSCLC患者二线治疗药物的临床试验仅使用了具有适度临床效益的化疗药物，例如多西他赛（NCT04427072）。最后，由于患者的基线特征、共病、独特的肿瘤分子谱和微环境的巨大变异性，即使精心计划的试验也无法解释随机组之间的所有差异。因此，在药物开发中人们采用了创新的试验设计，这些设计可能效率更高，并解决以上的问题。

第一代精准临床试验

新设计包括多种类型的研究，主要包括篮式、伞式和平台设计，以及其它的特殊设计。最近的数据表明，新一代的临床试验数量正在迅速增加。

篮子试验

篮子试验是评估针对常见泛癌基因缺陷药物的组织不可知试验。超过30种药物正在篮子试验中进行评估。使用篮子试验的成功例子包括用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合肿瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）的pembrolizumab。

Pembrolizumab是第一个获得FDA批准的肿瘤不可知药物，该批准基于五项单臂试验的结果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15种不同MSI-H/dMMR肿瘤类型的患者接受了Pembrollizumab治疗。客观应答率

（ORR）为39.6%，78%的应答者响应持续时间≥6个月。FDA对NTRK抑制剂larotrectinib的批准基于三项单臂临床试验（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三项试验的55名患者（17种肿瘤类型）中，ORR为75%。

这些试验招募了经过大量治疗的不同肿瘤类型患者，或标准治疗已用尽的患者。此外，参与这些试验的选定患者患有侵袭性癌症，治疗选择有限。在此类患者中，预期后期的抗癌治疗会产生较低的应答率，但在上述试验中靶向治疗的应答率明显高于标准治疗的预期。

跨肿瘤类型的基因组生物标志物的意义在于：对于许多肿瘤类型不会单独研究的患者，可用于选择主动免疫治疗或基因导向治疗的实施。此外，篮子试验的局限性包括定义肿瘤驱动因素改变及其相互作用的分子复杂性，导致对靶向治疗的耐药性以及缺乏比较，一个特别的挑战是不同肿瘤类型中某些分子改变的罕见性。

伞式试验

伞形试验评估了单一组织不同基因组/生物标志物亚组的多种治疗方法。该设计的一个显著优点是同时评估多种不同治疗方案对特定肿瘤类型的疗效，从而解决患者间的异质性。伞式设计要求准确选择驱动因素和匹配的药物。因此，开发具有高有效性和灵敏度的多重分析对于准确识别每个治疗组的患者至关重要。

成功进行的伞式试验包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST 试验，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH试验。Lung-MAP试验旨在通过使用200种基因分子谱分析将患者与多个试验子研究相匹配来提高入组效率，根据药物性能添加或删除药物。在未接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，将ipilimumab联合nivolumab与改善的PFS或OS无关。durvalumab和tremelimumab的联合治疗在先前已进行免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。

I-SPY-2的结果导致药物开发加速，从1期研究无缝过渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地选择晚期乳腺癌患者进行突变导向治疗。