尼可地尔对慢性充血性心力衰竭患者心脏功能及血糖的影响

尼可地尔对慢性充血性心力衰竭患者心脏功能及血糖的影响李跃艳
【摘要】目的观察尼可地尔对慢性充血性心力衰竭患者心脏功能及血糖的影响.方法 64例慢性心衰患者随机分为对照组(n=32)和治疗组(n=32),对照组使用常规抗
心衰及基础疾病治疗药物,治疗组在使用上述药物的基础上口服ATP敏感钾离子(KATP)通道开放剂尼可地尔(nicorandil,NCR),5mg/次,每日3次,疗程12周.观察
治疗前后6分钟步行距离实验(6MWT)、血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、空腹血浆血糖(FPG)、餐后2小时血糖(P2hPG)、糖化血红蛋白Alc (GHbAIc)的变化.结果治疗后,两组患者6分钟步行距离及血浆NT-proBNP水平均改善(P＜
0.01),治疗组优于对照组(P＜0.05)；FPG、P2hPG、GHbAlc在组间比较均无显著性差异(P＞0.05).结论尼可地尔能提高慢性充血性心力衰竭患者运动耐量,降低血
浆NT-proBNP水平,且对血糖水平无明显影响.%Objective To explore the effects of nicorandil on cardiac function and blood glucose in patients with chronic heart failure (CHF). Methods 64 patients with CHF were randomly divided into control group and treatment group. Both 2 groups received conventional therapy for heart failure. And the treatment group was treated with nicorandil additionally (5 mg once, 3 times a day for 12 weeks). 6-minute walk text (6MWT), plasma N-terminal-pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), fasting plasma glucose (FPG), postprandial 2 hours plasma glucose (P2hPG) and glycated hemoglobin
Ale (GHbAlc) were measured before and after treatment. Results After the treatment, the 6-minute walking distance and the plasma NT-proBNP levels of both groups were improved significantly (P<0.01), especially in
treatment group (P<0.05); the level of FPG, P2hPG and GHbAlc were not significantly different between 2 groups. Conclusion Nicorandil can effectively improve the exercise tolerance of the patients with CHF, reduce the Plasma NT-proBNP level, but it has no effect on the level of blood glucose.
【期刊名称】《中国康复理论与实践》
【年(卷),期】2011(017)010
【总页数】3页(P990-992)
【关键词】尼可地尔;心力衰竭;6分钟步行实验;脑钠肽;运动耐量;血糖
【作者】李跃艳
【作者单位】南华大学附属第一医院心血管内科,湖南衡阳市421001
【正文语种】中文
【中图分类】R541.6
尼可地尔是首个投入临床使用的ATP敏感钾离子(KATP)通道开放剂，同时具有硝酸基，从而有独特的多重作用机制：钾离子通道开放作用，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠脉血流，降低心脏后负荷[1]；开放线粒体上ATP敏感钾离子通道，起到药物性预适应缺血作用，有效预防缺血对心肌细胞的损伤[2]；类硝酸酯作用，舒张体循环静脉和大冠状动脉，降低心脏前负荷。

因此，在降低心肌耗氧同时，增加心肌供氧，改善心肌缺血，预防缺血再灌注损伤，显著减少心血管事件发生风险。

但尼可地尔能否改善心衰患者心功能，并且由于胰岛细胞钾离子通道开放是否导致
胰岛素分泌异常从而对血糖代谢存在影响，目前未见相关临床报道。

本研究拟以6分钟步行距离实验
(6-minute walk test,6MWT)、血浆氨基末端脑钠肽前体(N-terminal-pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)作为心功能评估指标；空腹血浆血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2小时血糖(post 2 hours plasma glucose,P2hPG)、糖化血红蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c,GHbA1c)作为血糖代谢指标，探
讨KATP通道开放剂尼可地尔对心衰患者心功能及血糖的影响。

1 资料与方法
1.1 一般资料选择2009年10月～2010年6月在本院住院治疗的64例心力衰竭患者为研究对象，符合2007年中华医学会心血管病学分会慢性心力衰竭诊断标准[3]。

入选标准：①原有心血管病病史；②有心力衰竭临床表现；③血浆NT-proBNP呈阳性改变。

阳性标准参考2008年NT-proBNP临床应用中国专家建议书[4]。

阳性标准：年龄＜50岁，NT-proBNP＞450 pg/ml；年龄50～75岁，NT-proBNP＞900 pg/ml；年龄＞75岁，NT-proBNP＞1800 pg/ml。

排除标准：①糖尿病；②严重肝肾功能不全；③血压≤90/60 mmHg；④青光眼；⑤孕妇、
哺乳期妇女。

将患者分成两组：①治疗组(n=32)：其中男性22例，女性10例；年龄38～85岁，平均(62.3±22.5)岁；病程1.7～8.1年，平均(5.3±2.3)年；冠心病22例，高血压性心脏病4例，扩张性心肌病6例；心功能(纽约心脏协会分级，NYHA分级)Ⅱ级6例，Ⅲ级16例，Ⅳ级10例；②对照组(n=32)：其中男性23例，女性
9例；年龄39～82岁，平均(60.8±20.6)岁；病程2.1～7.8年，平均(5.1±2.4)年；冠心病20例，高血压性心脏病3例，扩张性心肌病7例，风湿性心脏病2例；心功能Ⅱ级8例，Ⅲ级15例，Ⅳ级9例。

两组患者在性别、病程、年龄、基础病、心功能分级等方面无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 方法两组患者均予常规抗心衰综合治疗措施，包括休息、低盐饮食、吸氧、
利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、β受体阻滞剂、洋地黄、抗心律失常、消除心衰竭诱因、改善基础病因等。

治疗组在此基础上加用尼可地尔片(喜格迈，日本中外制药株式会社生产)，口服，5 mg/次，3次/d，持续12周。

治疗前后检测患者6MWT、血浆NT-proBNP、FPG、
P2hPG、GHbA1c水平。

6MWT选取固定室内走廊为测试地，以30 min为折返距离，备血压计、定时器、计数器、自动除颤仪等设备；患者非空腹，不中断既往药物治疗，2 min之内无剧烈运动情况下进行测试。

所有患者均在安静状态下休息30 min后，抽清晨空腹静脉血测量NT-proBNP、FPG、GHbA1c；抽血后立即
口服100 g面粉制成的馒头，10 min内吃完，从第1口开始计时，进食后2 h抽血测P2hPG。

N末端脑钠肽前体试剂盒由罗氏公司提供，采用电化学发光法双抗
体夹心免疫法，在罗氏El70全自动免疫分析仪上测定血浆NT-proBNP；FPG、
P2hPG采用日本HITACHI全自动生化仪测定；GHbA1c检测采用美国Bio-Rad
公司的DiaSTAT低压层析GHbA1c分析系统测定。

1.3 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行分析，采用t检验或单因素方差分析，显著性水平a=0.05。

2 结果
2.1 随访情况对照组死亡1例，用药过程中出现剧烈头痛退出实验1例；治疗组
因依从性差退出实验1例。

最后实验完成共61例。

2.2 6MWT、NT-proBNP 治疗后，两组患者6MWT、NT-proBNP比较均有明显改善(P＜0.01)；治疗组改善更明显(P＜0.05)。

见表1。

表1 治疗前后6MWT、NT-proBNP比较注：与治疗前比较，a:t=3.31,P＜0.01；b:t=4.24,P＜0.01；c:t=4.58,P＜0.01；d:t=5.24,P＜0.01；与对照组比较，
e:t=2.67,P＜0.05；f:t=3.12,P＜0.05。

组别对照组(n=30)治疗组(n=31)治疗前治疗后治疗前治疗后6MWT(m)305.6±75.8 362.2±88.3a 301.4±77.3
407.8±86.2c,e NT-proBNP(pg/ml)11605±2673 6352±823b 12003±2512 4672±632d,f
2.3 FPG、P2hPG、GHbA1c 治疗前后，两组FPG、P2hPG、GHbA1c组内比较均无显著性差异(P＞0.05)，见表2。

表2 治疗前后血浆FPG、P2hPG、GHbA1c变化注：与治疗前比较，a:t=1.34,P ＞0.05；b:t=1.22,P＞0.05；c:t=1.76,P＞0.05；d:t=1.34,P＞0.05； e:t=1.55,P ＞0.05；f:t=1.32,P＞0.05。

组别对照组(n=30)治疗组(n=31)治疗前治疗后治疗前治疗后FPG(mmol/L)5.21±0.23 4.98±0.34a 4.93±0.42 5.10±0.36d
P2hPG(mmol/L)6.82±0.81 6.66±0.92b 6.58±1.02 6.61±1.12e
GHbA1c(%)4.88±0.51 5.01±0.46c 5.12±0.36 5.02±0.47f
3 讨论
慢性充血性心力衰竭是多数器质性心脏病几乎不可避免的晚期病理结果，发病人群广，死亡率高，严重影响患者的生活质量，危及其生命。

神经内分泌系统的激活和心脏重构是慢性心衰的基本病理生理机制。

针对慢性心衰发生发展的各个环节进行干预可防止疾病恶化。

KATP通道是由内向整流性钾通道(inwardly rectifying potassium channel subunits,Kir6.x)家族和磺脲类受体(sulfonylurea receptor,SUR)组成的八聚体(SUR/Kir6.x)，分为位于肌细胞膜KATP通道(sarcolemmal KATP,sarcKATP)及位于线粒体膜上的KATP通道(mitochondrial KATP,mitoKATP)；Kir形成钾离子通道；SUR调节Kir开放或关闭，SUR上有磺脲类、ATP、ADP、钾离子通道开放剂的结合位点，是ATP结合盒(ATP-binding Cassette,ABC)超家族成员[3]。

KATP通道广泛分布于心脏、血管平滑肌、胰腺、神经细胞、肾上腺皮质细胞等组
织器管；SUR1/Kir6.2主要分布在胰腺β细胞和大脑神经元；SUR2A/Kir6.2主要分布在心肌、大脑、骨骼肌；SUR2B/Kir6.2主要分布在血管平滑肌[6]；mito-KATPC分子结构与Kir6.1/SUR1相似，认为它是KATP介导缺血细胞保护的关键因素，在细胞凋亡、心室重构等方面有重要作用[7]。

研究表明，KATP活性状态
与慢性心衰时血管舒缩状态、心脏重构密切相关[8]。

在生理条件下，KATP通道
基本处于关闭状态。

缺氧及使用KATP通道开放剂，均可以导致KATP通道开放，K+外流增多，使动作电位平台期缩短，电压依赖型钙离子通道活性下降，Ca2+内流减少，细胞内Ca2+减少，由此含有胰岛素的颗粒外移受限，胰岛素分泌减少，心肌收缩力减弱，血管平滑肌舒张，血管阻力下降，血流量增加，减轻缺血时心肌组织受损，从而改善心脏重构及泵血功能，但同时亦可能妨碍胰岛素的分泌，影响血糖的代谢[9-11]。

心力衰竭患者心室壁张力升高，心室肌分泌BNP前体(proBNP)。

proBNP在释放过程中或进入血液后在蛋白酶作用下裂解为等摩尔NT-proBNP和生物活性激素BNP，检测NT-proBNP可准确反映血浆BNP水平；NT-BNP生物半衰期是
60～120 min，相比生物半衰期为20 min的BNP要长，更有利于临床可操作性[12]。

有文献显示，左室功能障碍患者与正常对照组相比，NT-proBNP比BNP
增高更多，提示NT-proBNP用于识别早期左室功能不全可能比BNP更有意义[13]。

NT-proBNP水平与超声心动图测定左心室射血分数(LVEF)的结果有很好的相关性，并且其增高的程度与心衰严重程度呈正相关[14]，与NYHA分级及LVEF 测定相比较，为心功能的诊断、分级、疗效、预后提供了更加客观和量化的依据[15]，是反映心脏功能变化的一项良好指标。

6MWT操作简单，与患者心衰的严
重程度相关，是评价心衰患者病情严重性、运动耐量和预后的指标，是当前各项心衰临床试验主要的研究终点之一，用以评判治疗方案的有效性[16]。

本研究以6MWT及NT-proBNP作为心功能评估指标，结果表明，经非特异性
KATP通道开放剂尼可地尔治疗12周，治疗组患者6MWT、血浆NT-proBNP水平均较对照组明显改善，证明尼可地尔可提高患者心脏功能及运动耐量。

但同时本研究显示，治疗组与对照组相比较，两组FPG、P2hPG、GHbA1c在组间比较均无显著性差异，说明尼可地尔对血糖代谢并无影响(P＞0.05)。

可能的机制有：①不同类型KATP通道对尼可地尔在血液中浓度的敏感性有差异，本研究使用的治疗量尼可地尔对胰岛细胞上的KATP通道无明显激活；②尼可地尔有组织选择差异，对心肌细胞、血管平滑肌细胞有高度亲和力，对胰岛细胞亲和力低下；③样本量少，未能全面反映尼可地尔对血糖代谢的影响。

总之，KATP通道开放剂尼可地尔对心衰患者可通过抑制重构、细胞凋亡，减少缺血性损伤及血流动力学等方面改善患者症状及预后，但对患者胰岛功能及血糖代谢的影响，还有待大规模的随机临床对照试验来证实。

［参考文献］
[1]Baker RP,Al-Kubati W,Atuf M,et al.Nicorandil-induced severe perianal ulceration[J].Tech Coloproctol,2007,11(4):343-345.
[2]Fernandez SF,Tandar A,Boden WE.Emerging medical treatment for angina pectoris[J].Expert Opin Emerg Drugs,2010,15(2):283-298.
[3]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,12(15):33.
[4]胡大一,范维琥,刘梅颜,等.NT-proBNP临床应用中国专家建议书[Z].心血管疾病防治指南和共识,2008:12-16.
[5]Yokoshiki H,Sunagawa M,Seki T,et al.ATP sensitive K+channels in pancreatic,cardiac,and vascular smooth muscle cells[J].Am JPhysiol Cell Physiol,1998,274(1):C25-C37.
[6]Dorschnev H,Brekard E,Uhde I,et al.Stoichiometry of salfomyarea
induced ATP sensitive potassium channel closure[J].Mol
Pharmacol,1999,55:1060-1066.
[7]Loubani M,Hassouna A,Galiñanes M.Delayed preconditioning of the human myocardium:signal transduction and clinical
implications[J].Cardiovasc Res,2004,61(3):600-609.
[8]Arrell DK,Zlatkovic J,Kane GC,et al.ATP-sensitive K+channel knockout induces cardiac proteome remodeling predictive of heart disease susceptibility[J].JProteome Res,2009,8(10):4823-4834.
[9]Tang Y,Long CL,Wang RH,et al.Activation of SUR2B/Kir6.1 subtype of adenosine triphosphate-sensitive potassium channel improves pressure overload-induced cardiac remodeling via protecting endothelial
function[J].JCardiovasc Pharmacol,2010,56(4):345-353.
[10]Gao S,Long CL,Wang RH,et al.K(ATP)activation prevents progression of cardiac hypertrophy to failure induced by pressure overload via protecting endothelial function[J].Cardiovasc Res,2009,83(3):444-456.Epub[2009-03-20].
[11]Olson TM,Terzic A.Human K(ATP)channelopathies:diseases of metabolic homeostasis[J].Pflugers Arch,2010,460(2):295-306.
[12]Balion C,Santaguida PL,Hill S,et al.Testing for BNP and NT-proBNP in the diagnosis and prognosis of heart failure[J].Evid Rep Technol Assess(Full Rep),2006,142:1-147.
[13]Smart NA,Steele M.Systematic review of the effect of aerobic and resistance exercise training on systemic brain natriuretic peptide(BNP)and N-terminal BNP expression in heart failure patients[J].Int
JCardiol,2010,140(3):260-265.
[14]Troughton RW,Prior DL.Plasma B-type natriuretic peptide levels in systolic heart failure:importance of left ventricular diastolic function and right ventricular systolic function[J].JAm Coll Cardio,2004,(3):99-106. [15]Yeo KT,Wu AH.Multicenter evaluation of the Roche NT-proBNP assay an7d comparison to the Biosite Triage BNP assay[J].Clin Chim Acta,2003,(1-2):281-289.
[16]Guazzi M,Dickstein K,Vicenzi M,et al.Six-minute walk test and cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure:a comparative analysis on clinical and prognostic insights[J].Circ Heart Fail,2009,2(6):549-555.。