化疗后血小板减少症的治疗进展--特比澳临床研究结果

rhTPO(pg/ml)
4500
每日给药组 • 每日给药组的平均血
4000
隔日给药组 药浓度比隔日给药组相
3500
同时间点的平均血药浓
3000
度高1.3-2.1 (1.6±0.3)倍，
2500
与两者累积药量的相差
2000
倍数2.0相近。
1500
1000
500
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
×¢ £º ¾­ F¼ì Ñé £¬ ¸÷×é ¼ä ÓÐ ÏÔ Öø ²î Òì £¬ p¼£ 0.01
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
特比澳耐受性试验----多次给药
目的：评估连续皮下注射特比澳在血液肿瘤患者的体内的安 全性，观察特比澳对血象、血小板形态和功能等的影 响以及注射后抗体产生情况。
注：1g＝300U
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
特比澳显著提高化疗后血小板计结数 果
血小板计数＊１０９／Ｌ
250
200
＊
＊
＊＊
＊＊
150
＊
＊
100
50
0
0
3
5 24 28
化疗后序日
用药周期
对照周期
＊化疗后用药周期和对照周期差异显著（P ≤ 0.001）
血小板输注的利弊
益处： - 减少微小出血的发病率 - 降低大量出血的发病率/死亡率
问题： 1）同种异体免疫反应：导致无效性血小板输注（连续两
次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值，患者的 出血症状无改善） 2）输血感染 3）过敏反应 4）输血相关移植物抗宿主病 5）来源困难，价格昂贵
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
结 果（2）
2、 III、IV度血小板减少病人增加输血，生存期缩短
（P<0.0001） 3、6%的化疗周期延期（≥7天）（P=0.003）
4、15％的化疗周期中降低化疗剂量（降低≥ 20%）
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
受试者：接受化疗的急性白血病或恶性淋巴瘤患者。 试验分组：1组，6～8例。根据正常人单次给药耐受性试验结
果及参考国外I/II期临床试验结果，剂量为300U/kg /d。 给药方案：皮下注射，每日1次，连续7～14天。若未达14天，
血小板计数已升至200109/L则终止给药。
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
患者：609例实体肿瘤或淋巴瘤患者，1,262 个 化疗周期。
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
结 果（1）
1、血小板计数低于50000/ul的病人，在114个（9%） 化疗周期内发生出血，危险因素包括：
① 既往有出血史（P <0.0001） ② 化疗前血小板计数<75000/ul（P<0.0001） ③ 顺铂、卡铂、卡氨芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002） ④ 骨髓转移（P=0.001） ⑤ 体能评分差（P=0.03） ⑥ 既往接受过放疗（P=0.03）
剂量调整不超过10%
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
II/III期随机入组的实体瘤154例
恶性淋巴瘤 27.92%
肺癌 37.01%
乳腺癌 13.64%
消化道肿瘤 10.39%
其他 3.25%
妇科肿瘤 7.79%
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
试随验机交设叉计自身对照试验 (A组和B组)
STEPHEN, et al. Volume 4 • 2001 Oncology Special Edition
血小板输注临床实践指南
对成人白血病和多数实体肿瘤患者， PLT≤10,000/ul开始预防输注血小板；
当肿瘤坏死，特别是有出血危险的肿瘤，例如恶 性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、 结直肠肿瘤， PLT ≤ 20,000/ul 应该考虑输注血小板；
血小板破坏增加：
① 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物 引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。
② 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、 肝素引起、输血后紫癜等。
其他：脾亢、出血等。
反复化疗更容易导致血小板减少
化疗后血小板减少和出血的研究
目的：评估每个化疗周期内PLT <50,000/ul的发 生 率；及出血、化疗剂量调整、输血的发生率。
PLT<10000/ul 明显增加出血危险
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
PLT减少对化疗患者的影响
出血倾向 对血小板输注的需求增加 影响化疗的耐受性,可能降低治疗效果 - 延长化疗周期 - 降低化疗剂量 增加治疗费用
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137 STEPHEN, et al. Volume 4 • 2001 Oncology Special Edition
rHuTPO与IL-11的区别
比较 作用部位
rHuTPO
IL-11
调控巨核细胞分化、成熟的 全过程，并且促进巨核细胞 形成和释放血小板
仅作用于巨核细胞分化的早 期阶段
对红系和粒系 的作用
表达系统
起效时间 半衰期 使用剂量
几乎没有影响
中华仓鼠卵巢细胞， 不含内毒素
一周起效，2周达高峰 20-30小时 1ug/Kg
外科术前提高PLT > 50,000/ul；
对需要反复输注血小板的患者，为减少同种异体 免疫, 应使用去白细胞的血小板；

难以控制的血小板减少症的患者应输注HLA配型 Schiffer et al. J ClinOncol 2001; 19 (5): 1519-38.
的血小板。
治疗措施
血小板输注
血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度
血小板生长因子
白介素-11（IL-11） 重组人血小板生成素（rHuTPO）
TPO IL-11 EPO
SCF TPO IL-3 EPO
SCF IL-3 GM-CSF TPO
Flt3
IL-1
SCF IL-3
GM-CSF IL-6
• 特比澳无时间依赖性 药代动力学变化； • 在给药14次内，药物 在体内无蓄积倾向。
中国临床药理学杂志 2001 17（4）
特比澳II/III期临床研究--实体肿瘤
入选标准： 预计生存期3个月 ECOG 2分 前次化疗后血小板计数≤75109/L，恢
复后不超过400109/L 仍需接受至少两个周期相同方案化疗，
scfil3gmcsftpotpoil11epoflt3il1scfil3gmcsfil6tporhutpo与il11的区别比较rhutpoil11作用部位调控巨核细胞分化成熟的全过程并且促进巨核细胞形成和释放血小板仅作用于巨核细胞分化的早期阶段对红系和粒系的作用几乎没有影响具有刺激作用表达系统中华仓鼠卵巢细胞不含内毒素大肠杆菌易含内毒素起效时间一周起效2周达高峰一般2周起效半衰期2030小时67小时使用剂量1ugkg25ugkg血小板数量增加可持续一段时间tpo的生物学效应主要内容重组人血小板生成素rhutpo特比澳临床研究结果特比澳临床研究协作组1501701902102302502702903103301101421025051020特比澳耐受性试验单次给药025gkggkg10gkg20gkg单次皮下注射对血小板计数的影响一周起效两周达峰中华医学杂志20018124
主要内容
背景 化疗后血小板减少症的治疗 重组人血小板生成素（rHuTPO）特比澳
临床研究结果
治疗措施
血小板输注
血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度
STEPHEN, et al. Volume 4 • 2001 Oncology Special Edition
TPO
TPO全程调控血小板生成
Platelet
Megakaryocyte Meg-Progenitor cell
CFU-Meg
1、诱导造血干细胞向巨核 细胞分化；
2、刺激巨核细胞增殖；
3、增加巨核细胞的胞浆底 物，最终形成碎片；
4、促进血小板的生成；
5、释放功能性循环血小板。
CFU-GEMM (多向祖细胞集落形成单位)
• 每日给药组在第5次
4000
给药后，隔日给药组在
3500
第7次给药后，血药浓
3000
每日组谷浓度 度达到稳态水平。
2500
隔日组峰浓度
rhTPO(pg/ml)
2000
隔日组谷浓度
1500
1000
500
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16
给药序日
图2 不同特给比药间澳隔（皮下1.注0u射gr/hkTgP）O后不血同药谷给浓药度和间峰隔浓度 血药谷浓曲度线和峰浓度曲线
• 多次皮下注射特比澳， 血药浓度升高水平与给 药累积剂量正相关。
给药序日
图1 特不比同澳给药（间1.隔0u皮g下/k注g）射r不hTP同O 给(1.0药ug/间kg)隔血药浓度血药浓度时-间时曲间线曲线
中国临床药理学杂志 2001 17（4）
特比澳每日给药和隔日给药的血药浓度曲线
4500
每日组峰浓度
特比澳耐受性试验----多次给药
ªÑ ¡Ð å°Æ¼ ýÊ £¨×10^9/l©£
连¼Í 3续£º Á¬皮Ðø下Ƥ注ÂÏ ×¢射Éä对Èý 不Éú r同hTP疾O¶Ô病²» 患ͬ ¼²者²¡ »¼ Õß 血小板Ѫ ¡Ð计°å 数¼Æ Êý的µÄ影Ó°响ìÏ
400 ¸ø Ò© Ç°
350
¸ø Ò© ºó
化疗后血小板减少症的治疗进展 --特比澳临床研究结果
主要内容
背景 化疗后血小板减少症的治疗 重组人血小板生成素（rHuTPO）特比澳
临床研究结果
血小板减少的原因
血小板生成减少：
① 遗传性 ② 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化、结核等）、骨
髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。
330
310
00..2255× ég/kg 00..55× é g/kg
290
11..00× é g/kg
270
22..0× é g/kg
一周起效 两周达峰
250
230
210
190
170
150
-1 2
3
4
5
6
7 10 14 21
Ìì Êý
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
特比ͼ 2澳º£ µ¥单´Î 次ƤÏÂ皮×¢下Éä 注Èý Éú射rh对TPO血Ô¶ Ѫ小С板°å 计¼Æ Êý数µÄ 的Ó°Ïì影响
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
特比澳显著升高血小板
血小板计数×109/L
300
263.85±142.53 ﹡P=0.000
﹡
250
200
150
100 64.37±45.43
﹡
52.35±30.92
主要内容
背景 化疗后血小板减少症的治疗 重组人血小板生成素（rHuTPO）特比澳
临床研究结果
特比澳基础和注册临床研究
特比澳临床研究 协作组
I期临床研究结果
特比澳耐受性试验----单次给药
ªÑ ¡Ð å°Æ¼ ýÊ £¨×10^9/L©£
ͼ 1£º µ¥ ´Î Ƥ单ÏÂ次¢×皮Éä下注Èý 射Éú对r血h小TP板O计¶Ô 数Ѫ的С影° å响 ¼Æ Êý µÄ Ó°Ïì
ªÑ ¡Ð å°Æ¼ ýÊ ýÉ ß¸ ַٰȱ£¨%©£
100
90
升血小板作用呈剂量依赖性：
80
在0.5～2.0 g/kg单次给药剂量下，
70
血小板计数比给药前升高24%～52%。
60
50
40
30
20
10
0 0.25¦Ì g/kg×é 0.5¦Ì g/kg×é 1.0¦Ì g/kg×é 2.0¦Ì g/kg×é
升高值 193~318
300
250
升高值
200
80~132
150
升高值
42
100
50
0
ALA(LN(RNR)
ALAL(C(CRR))
NNHHLL
•特比澳对血小板形态和体外 聚集功能无明显改变。
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
特比澳耐受性试验----小结
1、特比澳单次和连续皮下注射均证实对人体是安全的， 各仅有1例病人出现低热和乏力、纳差、嗜睡，未经处理 自然消退。
• 受试者为接受化疗的实体瘤患者，初选化疗周期 符合入选标准，随机分为A组和B组：
用药周期：
对照周期：
化疗后6~24小时皮下注 A组 射rhTPO， 1.0g/kg,qd,疗程14天。
B组
化疗后不注射rhTPO， 作为自身对照。
若未达14天，PLT与化疗后最 低值相比增高50109/L 或PLT 100109/L则停药。
2、两组分别仅有1例病人ALT和AST轻度升高(2/34)，未经 处理1周后恢复正常。
3、特比澳对Hb浓度、红细胞和白细胞计数无明显影响。 4、给药后有1例患者血清中检出低滴度、一过性抗rhTPO抗
体。国外临床试验中也有类似报道。
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
药代动力学试验--多次皮下注射
具有刺激作用
大肠杆菌， 易含内毒素 一般2周起效
6-7小时 25ug/Kg
TPO的生物学效应
半衰期：20～30h，在血中存留5～6天 生物学效应
促进骨髓增殖 增加CD34＋细胞 骨髓巨核细胞呈剂量依赖性增多 巨核细胞64N/128N倍性增加 未成熟巨核细胞2N/4N倍性增加 血小板数量增加可持续一段时间