中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识
胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识完整版
胃肠间质瘤靶向药物TDM的技术方法
有效浓度 舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者，包括以50mg·d-1
的剂量服药4周停药2周（4/2方案）或37.5mg·d-1连续给药两种方式。 患者以4/2方案给药，血浆舒尼替尼+SU12662总Css≥100ng·mL-1呈现剂量 限制性毒性，总Css维持在50~100ng·mL-1时疗效最佳。 鉴于舒尼替尼Css与剂量呈线性关系，且其暴露量与临床反应显著相关，外 推获得GIST患者37.5mg·d-1连续服药时血浆舒尼替尼+SU12662总 Css>37.5~50ng·mL-1有效性好，总Css<75~100ng·mL-1安全性好。
推荐伊马替尼和舒尼替尼TDM用于治疗期间肿瘤进展的晚期GIST患者及不 良反应严重的GIST患者。 建议伊马替尼和舒尼替尼TDM用于治疗期间合并使用与其有潜在药物相互作 用的其他药物、伴有肝肾功能损害、服药依从性差的GIST患者。 建议伊马替尼TDM用于胃切除的GIST患者；舒尼替尼TDM用于同时行胃切 除和小肠切除的GIST患者。
替尼。 完整切除术后PDGFRA基因外显子18D842V突变的GIST患者对伊马替尼原 发耐药，其他突变类型患者行伊马替尼400mg·d-1治疗。
GIST主要靶向治疗药物的药动学特点
胃肠间质瘤靶向药物TDM的必要性
GIST患者服用相同剂量的伊马替尼后PK呈现较大的个体差异，稳态谷浓度 （Css）、药时曲线下面积（AUC）和清除率（CL）的个体间变异分别为 25%~64%、21%~66%、17%~88%，Css和AUC个体内变异分别高达69%和12%。 同时，伊马替尼AUC、Css、游离浓度等与临床疗效和不良反应显著相关。 舒尼替尼及其活性代谢物N-去乙基舒尼替尼（SU12662）无论在单次给药后还是连
小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(2021年版)
小 GIST 的内镜治疗
• 1.食管 • 食管小 GIST 常见于食管下段，可考虑内镜下切除。证据级别：B。推荐意见：
强推荐。 • 2.胃、十二指肠、小肠、结直肠 • 小 GIST 的内镜治疗仍有争议，胃来源者可酌情开展，其余部位证据不足。证据
级别：C。推荐意见：强推荐。
小 GIST 的病理诊断
• 应常规报告其大小及核分裂象。 • 组织学上，依据瘤细胞的形态可将小 GIST 分为 3 大类：梭形细胞型、上皮样
细胞型和梭形细胞-上皮样细胞混合型。小 GIST 还可有一些特殊形态，间质可 呈硬化性，可伴有钙化，偶可呈粘液样等。 • 小 GIST 的免疫组化检测同样推荐采用 CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶 (SDHB) 及 Ki-67 标记，可酌情增加SDHA 标记(胃 GIST) 。CD117 和 DOG1 建议加用阳性对照。 • 因小 GIST 仍具有一定的恶性潜能，特别是对于核分裂象大于 5/5 mm2 的病灶 建议对其进行基因检测，以指导后续靶向药物治疗。
小 GIST 的分子靶向治疗
• 胃小 GIST，不论核分裂象多少，复发转移风险为 0；非胃小 GIST，核分裂象 ≤5/5 mm2者，复发转移风险为 0；非胃小 GIST，核分裂象＞5/5mm2 者，复 发转移风险为 50%～54%。
• 按照目前的原发 GIST 切除术后危险度分级(NIH 2008 改良版) ，核分裂象＞ 5/5 mm2 者术后均应接受伊马替尼靶向治疗，推荐进行基因检测以便于预测治 疗疗效。
小 GIST 的观察策略
• 观点 1：非胃来源小 GIST 不建议观察。胃小GIST 可在患者充分知情同意下选 择观察。证据级别：C。推荐意见：强推荐。
• 观点 2：胃小 GIST 在随访中出现 EUS 或增强CT 高风险表现时需结束观察，积 极手术治疗。证据级别：B。推荐意见：强推荐。
胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读(最全版)
胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读（最全版）胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是起源于消化道的最常见的间叶组织来源肿瘤。
近年已逐渐被外科学界熟悉，为了更好地普及推广这个较新的肿瘤概念，及时更新知识和规范诊疗，2010年中国临床肿瘤协作组(chinese society of clinical oncology，CSCO)成立专家委员会，首次编写GIST中国共识(2011版)[1]。
共识每年进行更新，2012版已修订完毕。
而美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)发布的NCCN指南早已为大家熟知，可以说是目前全球应用最为广泛的癌症治疗指南。
笔者就GIST的最新国内共识和新版NCCN指南的外科诊治部分作以解读。
一、GIST的活检原则和适应证GIST患者症状无特异性，只有病理学检查才是确诊GIST的唯一方法。
但GIST质脆、血供丰富，部分呈囊实性，不适当的活检可能引起肿瘤出血、破溃，以致肿瘤播散种植的严重后果。
因此，国内外共识或指南对于大多数可完整切除且原发性局限GIST，不推荐手术前进行常规活检。
术前活检适用于拟进行伊马替尼治疗的患者，这类患者在治疗前必须取得明确病理诊断。
对于首诊即合并转移的可疑GIST，必须进行活检明确诊断，再开始靶向药物治疗。
而对于术中冰冻活检，专家共识为不推荐常规进行。
只有当手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或手术中肉眼不能排除是其他恶性肿瘤时，才考虑术中冰冻活检。
至于活检方式，NCCN指南始终推荐首选超声内镜下细针抽吸法活检(EUS-FNA)。
由于该方法穿刺针直径小，导致肿瘤出血的风险极低；此外，从胃肠腔内进针，有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散转移的危险。
尽管取得的组织较少，但活检阳性率高，国外报告诊断准确性可达90%以上[2]。
胃肠间质瘤的病理诊断
胃肠间质瘤的病理诊断为规范胃肠间质瘤（GIST）的病理诊断，根据近年来在GIST诊疗实践所获得的经验和相关学术进展，12名中国病理学专家于2009年3月22日、2010年9月18日和2010年12月11日，经3次会议，对2007年GIST病理共识意见进行了修订。
2011年版GIST病理共识尚未发布，根据笔者对2011年版GIST病理共识意见讨论中所涉及的几个问题的理解，特撰文进行简单说明。
关键字：胃肠间质瘤|病理诊断为规范胃肠间质瘤（GIST）的病理诊断，根据近年来在GIST诊疗实践所获得的经验和相关学术进展，12名中国病理学专家于2009年3月22日、2010年9月18日和2010年12月11日，经3次会议，对2007年GIST病理共识意见进行了修订。
2011年版GIST病理共识尚未发布，根据笔者对2011年版GIST病理共识意见讨论中所涉及的几个问题的理解，特撰文进行简单说明。
GIST定义GIST是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，在分化上具有Cajal间质细胞的表型特征，在免疫组化上通常呈DOG-1 和CD117 阳性，在组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、多形性细胞（偶而）排列成束状或弥漫分布。
多数由突变的c-kit或PDGFRA（血小板源性生长因子受体）基因驱动，c-kit 与PDGFRA均属于Ⅲ型受体偶联的酪氨酸激酶家族。
1998年，GIST分子病理学研究获得重大突破，提示大部分（75%~8 5%）GIST伴有c-kit基因功能获得性突变，表达c-kit基因蛋白产物CD117 是GIST 分子病理学特征。
2003 年，Heinrish 等在无c-kit 基因突变的GIST中，又发现有PDGFRA基因的突变。
近年发现，在无c -kit和PDGFRA基因突变的病例中，少数病例（约4%~13%）有BR AF基因突变。
GIST涵盖了大部分过去被诊断为平滑肌源性（平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤）或神经源性（胃肠自主神经肿瘤）的胃肠道间叶肿瘤，在生物学行为方面表现为从良性到明显恶性的连续谱系。
中国胃肠间质瘤诊断治疗共识_2013年版_沈琳
·1025·C h i n e s e C li n i ca l O n co l ogy ，N ov ． 2013，V o l ． 18，N o ． 11临床肿瘤学杂志 2013 年 11 月第 18 卷第 11 期·指南与解读·中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 ( 2013 年版 )C S C O 胃肠间质瘤专家委员会【关键词】 胃肠间质瘤;诊断; 治疗;共识中图分类号: Ｒ730.4; Ｒ730. 5; Ｒ735 文献标识码: A文章编号: 1009 －0460( 2013) 11 － 1025 － 08近 年 来，胃 肠 间 质 瘤 ( ga s t r o i n t e s ti n a l s t r o m a l t u m o r s ，G I S T ) 的 诊 断、治疗和研究进展迅速。
为 了 进一步推动 G I S T 的规范化诊断和治疗，建立包括病 理科、影像科、外科、肿瘤内科和消化内科等在内的 多学科合作模式，有必要制定专家共识或临床实践 指南作为重 要 参 考，既 往 的《中国胃肠间质瘤诊断 治疗共识( 2011 年版) 》曾经发挥了积极作用。
在随 后的 2 年 里，CSCO 胃肠间质瘤专家 委 员 会 对 该 共 识多次组织专家讨论，根据最新的文献资料进行修 改补充，广泛 征 求 意 见，由此形成中国胃肠间质瘤 诊断治疗共识( 2013 年版) ，现予公布。
1 病理诊断原则1. 1 G I S T 的 定 义 G I S T 是胃肠道最常见 的 间 叶 源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性 至恶性，免疫组化检测通常表达 C D 117，显示卡哈尔 细胞 ( C a j a l ce ll ) 分 化，大多数病例具有 c -k it 或 P DG F ＲA 活化突变［1］。
按照现行的诊断标准，以往所诊断的大多数平 滑肌肿瘤( 包括平滑肌母细胞瘤) 实为 G I S T ; 而曾被 定义为胃肠道自主神经瘤 ( GAN T ) 的肿瘤在临床表 现、组织 学 形 态、免疫表型和分子病理学上均与 G I S T 相同，应归属于 G I S T ，也已不再作为一种独立 的病变类型。
中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017版)
高
*改良版NIH标准 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版). 临床肿瘤学杂
原发GIST切除术后危险度分级**
**中国共识2017修改版（更细化和明确）
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chin J Cancer Res. 2017;29(4):281-293.
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chin J Cancer Res. 2017;29(4):281-293.
原发GIST切除术后危险度分级*
• 原发GIST术后危险度分级：参考2008年Joensuu等发表的改良版NIH危险度分级系统，将原发 肿瘤部位和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标
病理诊断依据—组织学
• 依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类： ✓梭形细胞型(70%) ✓上皮样型(20%) ✓混合型(10%) •少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮
组织学
样GIST内 •间质可呈硬化性，尤见于伴有钙化的小肿 瘤，偶可呈粘液样
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chin J Cancer Res. 2017;29(4):281-293.
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chin J Cancer Res. 2017;29(4):281-293.
中国胃肠间质瘤诊断治疗共识2018
*不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性 Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor .(2017) Chin J Cancer Res 2017;29(4):281-293
原发GIST切除术后危险度分级
• 原发GIST术后危险度分级：参考2008年Joensuu等发表的改良版NIH危险度分级系统，将原发肿 瘤部位和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标，此分级更适用于亚洲人群
危险度分级* 极低 低 中等
高
*改良版NIH标准
肿瘤大小(cm)
<2 2.1-5.0
≤2 2.1-5.0 5.1-10.0
标准的病理诊断报告模板
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor .(2017) Chin J Cancer Res 2017;29(4):281-293
内容
任何 >10 任何 >5 2.1-5.0 5.1-10.0
核分裂象数(/50HPF)
≤5 ≤5 >5 >5 ≤5 任何 任何 >10 >5 >5 ≤5
肿瘤原发部位
任何部位 任何部位 非胃原发
胃 胃 肿瘤破裂 任何部位 任何部位 任何部位 非胃原发 非胃原发
Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor .(2017) Chin J Cancer Res 2017;29(4):281-293
最新：酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识(全文版)
最新：酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识（全文版）摘要酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可显著提高胃肠间质瘤（GIST）患者总生存率，但不良反应会影响用药剂量及患者治疗依从性，进而影响临床疗效。
2018年，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会组织涉及GIST靶向药物治疗不良反应相关的临床科室专家，基于临床证据和经验形成我国首部《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》。
随着TKIs临床应用的普及和对其不良反应认识的加深，尤其是近年来新型TKIs药物加入GIST治疗药物管线，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会再次组织专家经修订、更新形成《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识（2022版）》，以期指导临床实践中对TKIs不良反应的预警和处理。
关键词胃肠间质瘤；酪氨酸激酶抑制剂；不良反应；处理；中国专家共识以伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）可显著改善胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者的生存时间，并已在临床实践中广泛使用［1］。
但目前在临床上，接受药物治疗的患者比例会随着治疗线数的增加而逐渐降低，一方面可能是受到经济因素或药物可及性的影响，更重要的方面是由于不良反应规范化管理的缺失，导致患者依从性较差，不能保证药物的长期足量应用，进而影响临床疗效。
因此，如何预判和合理处理TKIs治疗相关不良反应，对更好发挥药物疗效具有重要临床意义。
2018年，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会广泛征求GIST靶向药物治疗不良反应可能涉及的相关临床科室专家建议，制订我国首部《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》，用于指导TKIs治疗GIST不良反应的合理处理，提高药物治疗安全性和疗效［2］。
2020小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(完整版)
2020小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(完整版)胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，根据发病部位、大小、核分裂象及有无破裂等，GIST的恶性潜能从极低危至高危不等。
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会于2008年、2011年、2013年和2017年分别制定了中国GIST诊断和治疗的专家共识，这些共识的颁布和推广极大地规范和提高了我国GIST临床诊治水平。
小GIST特指直径＜2 cm的GIST。
尽管大多数小GIST病例在临床上呈良性或惰性表现，但确有少数病例显示出侵袭性行为，尤其是核分裂象计数＞5/5 mm2者。
既往共识中有关小GIST的推荐证据较少。
鉴于此，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会联合中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会、中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会在借鉴国内外最新研究的基础上，组织国内一批GIST治疗领域的专家，基于文献和专家经验整理了本版共识，力求能使小GIST的诊疗更加规范化和标准化。
本专家共识的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见根据GRADE法对循证医学证据进行分级：证据质量分为高、中、低和极低4个等级；并根据专家推荐强度进行分级：推荐意见分为强推荐、弱推荐和无共识3个级别。
见表1。
01小GIST定义及流行病学观点：胃是小GIST最好发的部位，其余依次为小肠、结肠、直肠。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：小GIST特指直径＜2 cm的GIST。
近年来，无明显症状的小GIST 检出率明显提高。
2005年，Miettinen等回顾性分析了1765例GIST 患者，发现40.6%（717/1765）的病灶为小GIST，其中17.29%（124/717）直径≤1 cm。
2010年，Rossi等回顾性分析了35家医疗中心929例GIST患者，亦发现多达18.3%（170/929）的患者GIST直径≤1 cm。
目前关于小GIST的研究结果显示，GIST常发生部位为胃、食管或食管胃结合部。
胃肠间质瘤的病理诊断及鉴别诊断分析
胃肠间质瘤的病理诊断及鉴别诊断分析发布时间：2021-06-17T16:28:13.540Z 来源：《世界复合医学》2021年4期作者：陈淑贞[导读] 目的：对胃肠间质瘤的病理诊断及鉴别诊断的方法进行分析，提高诊断的准确性陈淑贞济南市第三人民医院山东济南 250132【摘要】目的：对胃肠间质瘤的病理诊断及鉴别诊断的方法进行分析，提高诊断的准确性。
方法：收集2016年01月-2020年12月在我院确诊的胃肠间质瘤46例，对病例资料及病理诊断进行回顾性分析，汇总病理诊断及鉴别诊断情况。
结果：46例胃肠间质瘤，组织形态学：梭形细胞为主型的患者有37例（占80.4%）、以上皮样细胞为主型的患者有4例（占8.7%）、以两种细胞混合型的患者有5例（占10.9%）。
免疫组化染色结果：CD117阳性率为93.4%（43/46）、DOG1阳性率为95.6%（44/46）,CD34阳性率为56.5%（26/46）、SMA阳性率为2.1%（1/46）、S-100阳性率为4.3%（2/46），Desmin均呈阴性,Ki-67阳性率2%-15%。
结论：胃肠间质瘤的病理诊断过程中，组织形态学结合免疫组化 CD117、DOG1、CD34阳性是确诊的重要依据，联合使用SMA、S-100、Desmin能帮助进行鉴别诊断，免疫组化染色标记具有较高的临床应用价值。
【关键词】胃肠间质瘤；病理诊断；鉴别诊断；免疫组化胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%[1]，其生物学行为多样。
组织形态学上，胃肠间质瘤与平滑肌瘤、神经源性肿瘤及其他梭形细胞肿瘤难以鉴别，故本研究对胃肠间质瘤的病理诊断及鉴别诊断进行分析，结果如下：1资料及方法1.1资料收集2016年1月-2020年12月在我院确诊的46例胃肠道间质瘤，其中男性31例，女性15例；年龄最小40岁，年龄最大82岁，中位年龄61岁。
胃肠间质瘤基因检测与治疗
பைடு நூலகம்录
CONTENTS
1 GGISIST介T的绍 介绍
2 GIST的诊断
3 GIST的治疗
GIST介绍
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组独立起源于胃肠 道原始间叶组织的肿瘤，有别于胃肠道肌源性或神经源性的肿瘤。形态复杂，是 一类具有恶性潜能的肿瘤。
主要用途
变异类型
肿瘤靶向化疗用药
SNV
Indel
CNV
Fusion
AKT1
ALK
FGFR2
HRAS
PDGFRA
PIK3CA
信号通路2基因
NOTCH1
SMAD4
CDA CYP19A1 MTHFR UGT1A1
CYP3A4 DHFR MDR1
靶向基因
BRAF
EGFR
KIT
KRAS
RET
ROS1
化疗基因
CYP2C8
分子分型
大多数病例具有c-kit 或血小板源性生长因子受体α 多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变。 KIT：~80% PDGFRA：5-10% Wildtype（others）：10-15%
Huss S, et al., Mod Pathol. 2013 Jul;26(7):1004-12.
检测周期
10个工作日
样本要求
外周血、肿瘤组织、胸水、腹水
适用肿瘤类型： 肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、卵巢癌、 肾癌、胃癌、胃肠道间质瘤等10多种肿瘤类型。
胃肠道间质瘤诊断与治疗中国专家共识
ｍｇ／ｄ。患者在正确的剂 需要减量．每日推荐剂量不低于３００ 不良反应而中断甲磺酸伊马替尼治疗的发生率小于４％。如 症处理大多可以缓解。３－４级不良反应发生率约为５％．因 骨骼疼痛、血小板减少、乏力、皮疹等，多为轻到中度，经对 测和处理的。常见不良反应包括：水肿、恶心、腹痛、肌肉或 性：甲磺酸伊马替尼治疗的耐受性良好．不良反应是可以预 ６．酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）治疗ＧＩＳＴ的安全性和耐受 疗效可能不同于完全没有基闪突变的患者。 生于其他的外显子．此种患者进行甲磺酸伊马替尼治疗的 况，决定是否为野生型ＧＩＳＴ。但仍有部分患者的基阒突变发 规通过筛查ｃ．ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲＡ常见的６个外显子的突变情 考虑甲磺酸伊马替尼作为一线治疗选择。同时需要强调．常 １７阳性患者差，仍然可以 １７阴性ＧＩＳＴ患者预后比ＣＤｌ ＣＤＩ 突变肿瘤的疗效较外显子９突变和野生型的疗效差。尽管 者的疗效最佳。苹果酸舒尼替尼作为二线治疗对外显子１１ 中．相对于外显子９和野生型突变患者．外显子１１突变患 ５．ＧＩＳＴ患者基因突变与临床疗效：在ｃ．ｋｉｔ突变的患者 存在的瘤内结节体积增加 符合ＰＲ标准．有新病灶．瘤内新生结节或已 ＣＴ提示肿瘤体积增加１０％并且密度改变不 疾病进展（ＰＤ） 不符合ＣＲ，ＰＲ或ＰＤ．肿瘤相关症状无加重 疾病稳定（ＳＤ） １５％．无新病灶．非可测病灶无明显进展 ＣＴ提示体积缩小１０％或肿瘤密度下降（ＨＵ） 部分缓解（ＰＲ） 所有可见病灶消失．无新病灶 完伞缓解（ＣＲ） 定义 疗效 表２改良的Ｃｈｏｉ疗效评估标准 疗效评估标准。Ｃｈｏｉ标准不作为标准评估方法。 一步验证。专家组推荐在有条件的中心，可以考虑应用两种 的有限病例中进行检验．需要多中心的大样本临床研究进 性与－ＳＦＤＧ．ＰＥＴ评估方法相当：然而这一标准仅在单中心 样本临床研究验证了Ｃｈｏｉ疗效评估标准与长期生存的相关 效。Ｃｈｏｉ标准整合了肿瘤大小和密度两项凶素；见表２。小 现有的ＲＥＣＩＳＴ标准可能会低估甲磺酸伊马替尼的疗 行定性。 “不确定”病灶．ＩＳＦＤＧ．ＰＥＴ或ｔＳＦＤＧ．ＰＥＴ．ＣＴ扫描有助于进 ｈ内，即可观察到药物的疗效。同时对于影像学发现的 ２４ 前评估药物疗效最敏感的方法。在药物治疗的１个月甚至 随访提示治疗有效。ＩＳＦＤＧ—ＰＥＴ或ＩＳＦＤＧ．ＰＥＴ－ＣＴ扫描是目 况在－ＳＦＤＧ．ＰＥＴ或ＩＳＦＤＧ．ＰＥＴ．ＣＴ中表现为阴性病灶．长期 而在ＣＴ扫描上表现为肿瘤体积增大．但密度降低。这种情 瘤密度的降低。甚至由于治疗后肿瘤肿胀、｝Ｈ血、黏液性变 ＧＩＳＴ的早期（前３个月），很多病例仅表现为ｃＴ扫描中肿 ＣＴ或ＭＲＩ所测量的肿瘤大小．但在甲磺酸伊马替尼治疗 ＲＥＣＩＳＴ及ＷＨＯ、ＳＷＯＧ等疗效判定标准．主要依据 但６个月后发生疾病进展。 开始甲磺酸伊马替尼治疗６个月后。即初始治疗获得疗效， 初６个月内，肿瘤发生进展；（２）继发耐药：肿瘤进展发生在 替尼耐药定义为：（１）原发耐药：甲磺酸伊马替尼治疗的最 过早地判断耐药。根据ＲＥＣＩＳＴ标准．ＥＳＭＯ对甲磺酸伊马 到疗效。冈此．应耐心地观察甲磺酸伊马替尼的疗效．不要 位显效时间是１２周．四分之一的患者要到２３周才可以看 评估．肿瘤对甲磺酸伊马替尼治疗的反应时间差别很大．中 ４．药物疗效的判断：根据Ｂ２２２２研究中的ＳＷＯＧ标准 过的药物或维持现有治疗。在某些个案病例是可行的。 度。因此，在没有其他更好选择的情况下．重新尝试曾经用 替尼治疗。有时候仍然会获益．或者町能会减缓疾病进展速 曾经有效的患者．如果出现疾病进展．蓖新尝试甲磺酸伊马 ２００８指出：有些证据表明甲磺酸伊马替尼治疗 ＥＳＭＯ 抑制剂或进入新药临床试验。或考虑新的联合用药方案。 替尼治疗失败．可以考虑应用其他证实有效的酪氨酸激酶 似。这一方案也可作为个体化治疗的选择．如果苹果酸舒尼 ｍｇ／ｄ．其疗效与间断用药方案相当．耐受性类 药方案３７．５ 服药４周，停药２周。也有ｌ临床研究表明．舒尼替尼连续用 ｍｇ／ｄ． 到ＩＩ缶床获益及生存获益。舒尼替尼的推荐剂量为：５０ 程中进展或不耐受的ＧＩＳＴ患者，接受舒尼替尼治疗．可以达 证２００８年３月在中国得到批准。在甲磺酸伊马替尼治疗过 治疗甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的ＧＩＳＴ。这一适应 选择：苹果酸舒尼替尼２００６年１月被美国ＦＤＡ批准用于 ３．苹果酸舒尼替尼是甲磺酸伊马替尼治疗失败的二线 间通常为６—１２个月。 甲磺酸伊马替尼已经达到最大疗效，可以考虑手术。这一时 为：在连续增强ｃＴ或ＭＲＩ扫描提示肿瘤不再缩小．即认为 对于手术前甲磺酸伊马替尼的应用时间．专家共识认 甲磺酸伊马替尼治疗中出现广泛进展．手术无任何益处。 替尼耐药时间，手术后增加甲磺酸伊马替尼剂量；（３）如果 灶性进展，可以考虑手术切除进展的病灶．延长甲磺酸伊马 磺酸伊马替尼治疗：（２）如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现局 择期进行手术或其他局都干预措施．手术后维持原剂量甲 他局部干预措施：（１）如果甲磺酸伊马替尼治疗有效。可以 肿瘤负荷和患者的身体状况、意愿，决定是否进行手术或其 专家共识认为：应根据肿瘤对甲磺酸伊马替尼的反应以及 部治疗（如射频消融）干预，目前尚无充分的循证医学证据。 酸伊马替尼治疗过程中。是否应该择期进行手术或其他局 ２．转移复发或不可切除ＧＩＳＴ的手术治疗原则：在甲磺 ｍｇ／ｄ。 ｍｇ／ｄ。如果再进展．可以考虑尝试增加到８００ ６００ 酸伊马替尼治疗无效或进展的患者．可以先增加剂量到 ｍｇ／ｄ甲磺 ｍｇ／ｄ的剂量。专家组达成共识：对于４００ 尼８００ 获益。在我国临床实践中，很多患者不能耐受甲磺酸伊马替 的治疗选择。部分患者可以再次从甲磺酸伊马�
胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管理中国专家共识
·指南与共识·胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管理中国专家共识Δ中国药师协会精准药学工作委员会，中国药师协会肿瘤专科药师分会，《胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管理中国专家共识》编写组中图分类号 R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）03-0257-14DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.01摘要 目的 为指导胃肠间质瘤（GIST ）靶向药物伊马替尼的个体化用药管理，提高患者生存率、改善患者生活质量提供参考。
方法 采用名义群体法，由多学科（临床、药学、循证）专家组成编写组，经共同讨论确定《胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管理中国专家共识》编写大纲。
编写组专家针对大纲涉及内容进行系统检索、分析、归纳，并根据我国现状、临床需求和研究证据制定相关共识。
由临床实践经验丰富的多学科专家组成外审组。
采用德尔菲法问卷方式，开放收集专家的外审意见，并对意见进行整理、归纳、分析、反馈、修订，最终形成共识。
结果与结论 本共识内容包括伊马替尼针对GIST 的新辅助治疗、手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗、复发转移性或不可切除患者的药物治疗的临床应用，药学监测及其长期用药管理。
本共识的发布为我国医疗机构在GIST 患者个体化用药管理方面提供了规范化的流程与方法，对提高伊马替尼的临床疗效、保障用药安全具有重要意义。
关键词 胃肠间质瘤；伊马替尼；个体化用药；专家共识Consensus of Chinese experts on individualized medication management of imatinib for gastrointestinal stromal tumorsPrecision Pharmacy Working Committee of the Chinese Pharmacists Association ， the Oncology Specialist Pharmacist Branch of the Chinese Pharmacists Association ， the Writing Group of the Consensus of Chinese Experts on Individualized Medication Management of Imatinib for Gastrointestinal Stromal TumorsABSTRACTOBJECTIVE To provide reference for guiding the individualized drug therapy management of imatinib forgastrointestinal stromal tumor （GIST ）， with the goal of enhancing patient survival rates and improving their quality of life. METHODS Using a nominal group technique ， a multidisciplinary （clinical ， pharmaceutical and evidence-based ） expert panel was formed to create the Consensus of Chinese Experts on Individualized Medication Management of Imatinib for Gastrointestinal Stromal Tumors outline through joint discussions. The expert panel conducted systematic retrieval ， analysis ， and summarization of the outline ’s content ， and reached relevant consensus based on China ’s current situation ， clinical needs ， and research evidence. An external expert panel was also formed ， comprising experienced multidisciplinary experts in clinical practice. Delphi method questionnaire was employed to openly collect the external experts ’ opinions ， which were then organized ， summarized ， analyzed ， provided with feedback ， revised ， and finally formed into a consensus. RESULTS & CONCLUSIONS The drafting of this consensus included the clinical application of imatinib in neoadjuvant therapy for GIST patients ， adjuvant therapy for adult patients with significant risk of recurrence after surgical resection ， and drug therapy for patients with recurrent ， metastatic ， or unresectable tumors ； pharmaceutical monitoring and long-term medication management. This consensus provides standardized processes and methods for medical institutions in individualized drug therapy management for GIST patients and holds significant importance in improving the clinical efficacy of imatinib and ensuring drug safety.KEYWORDSgastrointestinal stromal tumor ； imatinib ； individualized drug therapy ； expert consensus胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ，GIST ）是消化系统最常见的间叶源性肿瘤，其发病机制主要与基因突变有关，多数为KIT /PDGFRA 基因突变[1]。
中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)
出 GIST 的诊断；③组织学形态符合 GIST，CD117 和 DOG-1 均 为阴性的肿瘤，应交由专业的分子生物学实验室检测是否存 在 c-kit 或 PDGFRA 基因的突变，以协助明确 GIST 的诊断。如 果存在该基因的突变，则可做出 GIST 的诊断；④对于组织学 形态符合 GIST，但 CD117 和 DOG-1 均为阴性，并且无 c-kit 或 PDGFRA 基因突变的病例，如果能够排除平滑肌肿瘤、神经源 性肿瘤等其他肿瘤，可以做出 GIST 可能的诊断。参见图 91-1。
第一部分 病理诊断原则
1. GIST 的定义 GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的 c-kit 或 血小板源性生长因子受体（PDGFRA）基因驱动；组织学上多 由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫 状图像，免疫组化检测通常为 CD117 和 / 或 DOG-1 表达阳性。 2. 对标本的要求 手术后的标本必须及时固定，标本离体后应在 30 分钟 内送至病理科，采用足够的中性 10% 福尔马林液（至少 3 倍 于标本体积）完全浸泡固定［1］。对于长径≥2cm 的肿瘤组 织，应该每隔 1cm 予以切开，达到充分固定。固定时间应为 12~48h，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性 和准确性。有条件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日 后进行分子遗传学研究之用。 3. GIST 的病理诊断依据 3.1 基本诊断 在组织学上，依据细胞形态可将 GIST 分为三大类：梭形 细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞 / 上皮样细胞 混合型（10%）。免疫组化检测 CD117 阳性率约 95%，DOG-1 阳性率 98%，CD34 阳性率 70%，α-SMA 阳性率 40%、S-100 蛋 白阳性率 5% 以及 Desmin 阳性率 2%［2-4］。 诊断思路和标准：①对于组织学形态符合 GIST，同时 CD117 阳性的病例，可以做出 GIST 的诊断；②对于组织学形 态符合 GIST，但是 CD117 阴性和 DOG-1 阳性的肿瘤，可以做
《小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(2020年版)》要点
《小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(2020年版)》要点胃肠间质瘤 (GIST) 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，根据发病部位、大小、核分裂象及有无破裂等，GIST的恶性潜能从极低危至高危不等。
小GIST特指直径＜2cm的GIST。
尽管大多数小GIST病例在临床上呈良性或惰性表现，但确有少数病例显示出侵袭性行为，尤其是核分裂象计数＞5/5mm2 者。
既往共识中有关小GIST的推荐证据较少。
1 小GIST定义及流行病学观点：胃是小GIST最好发的部位，其余依次为小肠、结肠、直肠。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
2 小GIST的生物学行为观点1：小GIST有一定的恶性潜能，非胃来源小GIST生物学行为更差。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
观点2：超声内镜的高风险特征如强回声灶、异质性、边界不规则、囊性变等，有助于预测小GIST恶性潜能。
证据级别：C。
推荐意见：弱推荐。
3 小GIST的辅助检查观点1：超声内镜是小GIST的首选检查。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
观点2：增强CT对于小GIST的定位及随访检查有一定意义。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
4 小GIST的鉴别诊断观点：小GIST是消化道粘膜下肿瘤的一种，术前易与平滑肌瘤、神经内分泌肿瘤、脂肪瘤、异位胰腺及施万细胞瘤等混淆。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
5 小GIST的外科治疗5.1 胃观点：有高危因素的胃小GIST应手术治疗，对于适宜部位的小GIST可以采用腹腔镜手术，单纯内镜下切除仍需谨慎。
证据级别：B。
推荐意见：弱推荐。
5.2 十二指肠观点：十二指肠小GIST在完整切除的基础上应尽量保留器官功能，减少行联合脏器切除及消化道重建。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
5.3 小肠观点：小肠小GIST，一经发现应积极切除，不建议常规行腹腔镜下切除治疗，但可借助腹腔镜技术暴露及定位肿瘤。
证据级别：C。
推荐意见：弱推荐。
5.4 结肠观点：结肠小GIST罕见，绝大多数无临床症状，一经发现应积极切除。
中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)
标本 离体后 应 在 ３ 钟 内送 至病理 科 ， 用足 够 的 ０分 采 中性 １％福 尔 马林 液 （ ０ 至少 ３倍 于 标本 体 积 ） 全 完
浸泡 固定 Ｊ 。对 于 长径 ≥２ ｍ 的肿瘤 组 织 ， 该 每 ｃ 应
（ 是
厂—］
㈠否
隔 １ｍ予 以切开 ， 到充分 固定 。固定 时 间应 为 １ ｃ 达 ２
均 为 阴性 ， 且 无 ｃｋ 或 Ｐ Ｇ Ｒ 基 因 突 变 的 病 并 —ｉ ｔ ＤＦＡ 例， 如果 能够 排 除平滑 肌肿 瘤 、 神经源 性肿 瘤等 其他
肿 瘤 ， 以做 出 ＧＳ 可 ＩＴ可能 的诊 断 。见 图 １ 。
源性 肿瘤 ， 由突变 的 ｃｋｔ ．ｉ或血 小板 源性 生 长 因子 受
于组织学形态符合 ＧＳ ， ＩＴ 但是 Ｃ １７阴性和 Ｄ Ｇ １ Ｄ １ Ｏ一
阳性 的肿瘤 ， 以做 出 Ｇ Ｓ 的诊 断 ； ３ 组 织 学 形 可 ＩＴ （） 态符 合 Ｇ Ｓ Ｃ １ ＩＴ、 Ｄ１７和 Ｄ Ｇ １均为 阴性 的肿 瘤 ， Ｏ 一 应
对此 ， 既往的中国 ＧＳ Ｉ Ｔ诊断治疗专家共识（０，ｅ ．２ １ ， ｏ．６ Ｎ ． ｈｎｓ ｌ ｃ ｃｌ ｙ Ｓｐ ０ １Ｖ １１ ， ｏ９ ｎａＯ ｏ
・３ ８ ７・
接 测序 的方法 ， 以确 保 检测结 果 的准 确性 和一 致性 。 基 因 突变检 测 十分 重 要 ， 助 于 一 些 疑 难 病例 的诊 有 断、 预测 分 子靶 向治 疗药 物 的疗效 和指 导 临床 治疗 。 专 家委 员会 推荐 存 在 以下 情 况 时 ， 该 进 行基 因 学 应 分 析 ：１ 所 有初 次诊 断 的复发 和 转移性 ＧＳ 拟 行 （） ＩＴ，
体 （ Ｄ Ｆ Ａ） 因驱 动 ； 织 学上 多 由梭形 细 胞 、 Ｐ ＧＲ 基 组 上 皮样 细胞 、 偶或 多形 性细 胞 ， 列成 束状 或弥 漫状 排
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中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)发布时间：2012-8-1 9:06:584专家导读经过中国CSCO胃肠间质瘤(GIST)专家委员会38位专家的共同努力,中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)(共识)在2009年版的基础上问世？更新内容主要为(1)病理诊断部分更强调了基因检测,推荐对所有复发转移性GIST应进行基因突变分析？(2)重申了对于肿瘤最大径小于2 cm的可疑局限性GIST和有症状者应进行手术,小于2 cm的肿瘤可不必急于手术,手术原则中提出如果首次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低并且可控制风险,不会造成主要功能脏器的损伤,可以考虑二次手术？对此点略有疑惑,一是首次手术为何造成镜下残留?二是二次手术的时间如何界定?且与后述的“切缘阳性者多倾向于靶向治疗”相混淆,这是今后制定指南时更需明确的问题？对于2~3 cm的小肠GIST如包膜完整？无出血及坏死者可适当减少切缘距离,这也是在靶向治疗时代肿瘤切除需个体化的体现？(3)GIST起源于黏膜下,生长方式多样,内镜治疗不常规推荐？(4)重新明确了分子靶向治疗为“术前治疗”,代替了以往的“新辅助治疗”,与国外名称相统一,而且包括了首次手术及日后反复手术的术前用药？明确了两项用药指征,即肿瘤体积巨大(大于10 cm)？术中易出血？破裂和可能造成医源性播散者;肿瘤虽可切除,但估计手术风险较大,术后复发率和死亡率高者？(5)术后辅助治疗的时间:根据2011年ASCO会议公布的SSGXVIII/AIO研究结果,要求高危病例术后辅助治疗3年？(6)复发转移患者伊马替尼初始用量已明确为c-kit外显子9突变患者为600 mg/d,并建议对有些患者需监测伊马替尼血药浓度,这也是符合国人用药所更新的内容之一？此次新版共识经历了多次会议讨论,是集体智慧的结晶,GIST世界巡讲团的专家经常询问中国共识的具体内容,可见其已受到国际的重视？师英强中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)中国CSCO胃肠间质瘤专家委员会【关键词】胃肠间质瘤;诊断;治疗;共识近年来,胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)诊断？治疗和研究进步迅速？为了推动GIST的规范化诊断和治疗,建立包括病理科？放射科？外科和肿瘤内科等临床多学科的合作模式,有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考？对此,既往的中国GIST诊断治疗专家共识(2009年版)曾经发挥了积极作用？2010年9月,在CSCO学术年会期间,胃肠间质瘤专家委员会建议对于该专家共识(2009年版)进行更新,之后广泛征求意见,多次组织讨论和进行修改,最近又根据2011年的最新资料进一步补充,形成本文,现予公布？一？病理诊断原则(一)GIST的定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体?琢(PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞？上皮样细胞？偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像,免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性？(二)对标本的要求手术后的标本必须及时固定,标本离体后应在30 min内送至病理科,采用足够的中性10%甲醛液(至少3倍于标本体积)完全浸泡固定[1]？对于长径大于或等于2 cm的肿瘤组织,应该每隔1 cm予以切开,达到充分固定？固定时间应为12~48 h,以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性？有条件的单位,应留取新鲜组织妥善冻存,以备日后进行分子遗传学研究之用？(三) GIST的病理诊断依据1. 基本诊断:在组织学上,依据细胞形态可将GIST分为3大类:梭形细胞型(70%)？上皮样细胞型(20%)和梭形细胞(或上皮样细胞)混合型(10%)？免疫组化检测CD117阳性率约95%,DOG-1阳性率98%,CD34阳性率70%,α-SMA阳性率40%,S-100蛋白阳性率5%,以及Desmin阳性率2%[2-4]？诊断思路和标准:(1)对于组织学形态符合GIST,同时CD117阳性的病例,可以做出GIST的诊断;(2)对于组织学形态符合GIST,但是CD117阴性和DOG-1阳性的肿瘤,可以做出GIST的诊断;(3)组织学形态符合GIST？CD117和DOG-1均为阴性的肿瘤,应交由专业的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变,以协助明确GIST 的诊断？如果存在该基因的突变,则可做出GIST的诊断;(4)对于组织学形态符合GIST,但CD117和DOG-1均为阴性,并且无c-kit或PDGFRA基因突变的病例,如果能够排除平滑肌肿瘤？神经源性肿瘤等其他肿瘤,可以做出GIST可能的诊断？见图1？2.基因检测:应该在符合资质的实验室进行基因检测,推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法,以确保检测结果的准确性和一致性？基因突变检测十分重要,有助于一些疑难病例的诊断？预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗？专家委员会推荐存在以下情况时,应该进行基因学分析:(1)所有初次诊断的复发和转移性GIST,拟行分子靶向治疗;(2)原发可切除GIST手术后,中-高度复发风险,拟行伊马替尼辅助治疗;(3)对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析,以明确GIST的诊断;(4)鉴别NF1型GIST？完全性或不完全性Carney三联症？家族性GIST以及儿童GIST;(5)鉴别同时性和异时性多原发GIST[5]？检测基因突变的位点,至少应包括c-kit基因的第11？9？13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子？大多数GIST(65%~85%)的基因突变发生在c-kit基因的第11号或第9号外显子[6-8]？对于经济承受能力有限的患者,在鉴别诊断时,可优先检测这两个外显子;但是,对于继发耐药的患者,宜增加检测c-kit 基因的13？14？17和18外显子？3. 原发完全切除GIST的危险度评估:对于局限性GIST危险度的评估,应该包括原发肿瘤的部位？肿瘤的大小？核分裂像以及是否发生破裂等？既往采用2002版美国国立卫生署(NIH)的危险度分级[3],包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下的核分裂数(表1的数据依据物镜数值孔径为的显微镜镜头;强调必须计数核分裂像较丰富的50个高倍视野)？多项回顾性研究业已证实,上述两项指标与GIST的预后明显相关;同时也发现,仅仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后是不充分的？因此,2008年4月,NIH专家组重新讨论了原发GIST切除后的风险分级,并达成新的共识;在2008版新的危险度分级中,将原发肿瘤部位(非原发于胃的GIST 较原发胃的GIST预后差)和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标[9]？见表1？有些专家认为:在临床实际工作中,仅依靠上述因素去评估GIST危险分级仍然可能存在不足,其他肿瘤病理学特征,比如瘤细胞显著异型？肿瘤侵犯深度？周围脏器受侵程度(注意:周围脏器浸润不属于局限性GIST,而是进展性GIST)？脉管和神经浸润以及瘤栓形成等,对于GIST生物学行为的评估？分期以及分级等也具有重要的参考价值[10-14]？完全切除的局限性GIST,可以依据形态学特征区分为良性？潜在恶性和恶性？诊断恶性GIST的最低标准为出现以下形态特征之一:(1)瘤细胞显著异型,肿瘤性坏死,肌层浸润,围绕血管呈古钱币样生长,核分裂像大于或等于10个/50 HPF;(2)黏膜浸润？神经浸润？脂肪浸润？血管浸润和淋巴结转移等;具有以上指征越多,其恶性程度越高？如果没有上述形态学特点,但是瘤体较大？细胞较丰富和出现少量核分裂像者,可视为潜在恶性GIST？至于瘤体积小？细胞稀疏和无异型的GIST,往往合并于消化道上皮性恶性肿瘤,可视为良性GIST？这一形态学规律与生物学行为的关系有助于指导辅助治疗和评估预后,但是还需要进一步的循证医学证据的充分支持和结合临床情况？(四) 规范GIST病理诊断报告病理报告应该规范和细致,必须准确地描述原发部位？肿瘤大小？核分裂像和肿瘤破裂,还要记录其他提示恶性的指标,包括切缘情况？危险度评估？免疫组化检测以及与预后相关的其他病理参考指标等重要信息(穿刺标本除外)？对于手术中影响预后的指标,外科手术医师应该注意描述和提供？二？外科治疗原则(一) 活检原则估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者,可以直接进行手术？近年的NCCN指南已经明确,如果要进行新辅助治疗,需要取活检[15]？应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃？出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的,如肿瘤位于十二指肠,进行活检需慎重？1. 手术前活检:(1)对于大多数可以完整切除的GIST,手术前不推荐常规活检或穿刺？(2)需要联合多脏器切除者,或手术后可能影响相关脏器功能者,术前可考虑行活检以明确病理诊断,且有助于决定是否直接手术,还是术前先用药物治疗？(3)对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变,拟采用术前药物治疗者,应先进行活检？(4)经皮穿刺,适用于肿瘤已经播散或复发的患者？(5)初发且疑似GIST者,术前如需明确性质(如排除淋巴瘤),首选超声内镜引导下穿刺活检;超声内镜引导下进行的穿刺活检,造成脓内种植的概率甚小？(6)对于直肠和盆腔肿物,如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检？(7)活检应该由富有经验的外科医师操作？2. 细针活组织检查:在超声引导下细针穿刺(EUS-FNA),与手术标本的免疫组化染色表达一致性可以达到91%,诊断准确性达到91%？对有高危EUS特征的患者不行穿刺活检,直接手术切除病灶？3. 内镜活组织检查:依靠内镜下引导活检常难以明确病理诊断,因为只有GIST累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织,且偶可导致肿瘤严重出血,需要慎行？4.术中冰冻活检:不推荐常规进行术中进行冰冻活检,除非手术中怀疑GIST有周围淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤？(二) GIST的手术适应证(1)对于肿瘤最大径线超过2 cm的局限性GIST,原则上可行手术切除;而不能切除的局限性GIST,或临界可切除,但切除风险较大或严重影响脏器功能者,宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术？(2)对于肿瘤最大径线小于或等于2 cm的可疑局限性GIST,有症状者应进行手术？位于胃的无症状GIST,一旦确诊后,应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整？溃疡？强回声和异质性)？如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜？位于直肠的GIST,由于恶性程度较高,且肿瘤一旦增大,保留肛门功能的手术难度相应增大,倾向于及早手术切除？(3)复发或转移性GIST,分以下几种情况区别对待:①未经分子靶向药物治疗,但估计能完全切除且手术风险不大,可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶？②分子靶向药物治疗有效,且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST,估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术切除全部病灶？③局限性进展的复发转移性GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意,常常只有单个或少数几个病灶进展,可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除？术中将进展病灶切除,并尽可能切除更多的转移灶,完成较为满意的减瘤手术？④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST,原则上不考虑手术治疗？⑤姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况？(4)急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻？消化道穿孔？保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术？(三) GIST的手术原则1. 手术原则:(1)手术目标是尽量争取达到R0切除？如果初次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低并且风险可以控制,不会造成主要功能脏器损伤的,可以考虑二次手术？在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散？GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转移迹象,一般情况下不必常规清扫？(2)肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血,另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血,因此术中探查要细心轻柔？(3)对于术后切缘阳性,目前国内？外学者倾向于采用分子靶向药物治疗？2. 腹腔镜手术:腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植,所以不推荐常规应用？如果肿瘤直径小于或等于5 cm,可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除[16]？推荐术中使用“取物袋”,特别注意避免肿瘤破裂播散？对于大于5 cm的肿瘤,除了临床研究需要外,原则上不推荐进行腹腔镜手术[17]？3. 胃GIST手术:一般采取局部切除？楔形切除？胃次全切除或全胃切除,切缘1~2 cm？满足R0切除要求即可？近端胃切除术适用于GIST切除缝合后可能造成贲门狭窄者？多病灶？巨大的GIST或同时伴发胃癌时,可以采取全胃切除,否则应尽量避免全胃切除术？单灶性病变,估计需全胃切除者可先行术前药物治疗;联合脏器切除应该在保障手术安全和充分考虑脏器功能的前提下,争取达到R0切除？胃GIST很少发生淋巴结转移,一般不推荐常规进行淋巴结清扫[18]？4. 小肠GIST手术:对于直径2~3 cm的位于小肠的GIST,如包膜完整？无出血坏死者可适当减少切缘距离？小肠间质瘤相对较小,切除后行小肠端端吻合即可,有时肿瘤与肠系膜血管成为一体,以空肠上段为多见,无法切除者,可药物治疗后再考虑二次手术？10%~15%的病例出现淋巴结转移,要酌情掌握所属淋巴结清扫范围？小肠GIST可有淋巴结转移,宜酌情清扫周围淋巴结？5. 十二指肠和直肠GIST手术:十二指肠和直肠GIST手术应根据原发肿瘤的大小？部位？肿瘤与周围脏器的粘连程度以及有无瘤体破裂等情况综合考虑,决定手术方式？十二指肠的GIST,可行胰十二指肠切除术？局部切除及肠壁修补？十二指肠第3？4段及近端部分空肠切除？胃大部切除等？直肠的GIST,手术方式一般分为局部切除？直肠前切除和直肠腹会阴联合根治术？近年来,由于分子靶向药物的使用,腹会阴根治术日益减少,推荐适应证为:(1)药物治疗后肿瘤未见缩小;(2)肿瘤巨大,位于肛门5 cm以下,且与直肠壁无法分离;(3)复发的病例,在经过一线？二线药物治疗后,未见明显改善影响排便功能者？6. 胃肠外GIST手术:目前认为,胃肠外GIST对于常规的放疗和化疗均不敏感,外科手术仍为首选的治疗方式,手术治疗的彻底性与疾病预后密切相关,推荐行病灶的整块完整切除[19-21]？在部分患者中,肿瘤可与周围组织广泛粘连或播散,有时也可采用活检术或姑息性手术,以达到明确诊断或减瘤而缓解症状的目的[1]？7. GIST内镜下治疗原则:由于GIST起源于黏膜下,生长方式多样,内镜下恐难行根治性切除,且并发症高,不常规推荐？三？分子靶向药物治疗原则(一) GIST术前治疗1. 术前治疗的意义:目前,有关GIST术前治疗的临床试验,多为小规模的回顾性研究或病例报道？在2010年NCCN第2版软组织肉瘤临床实践指南中,专家组建议将“新辅助治疗”改名为“术前治疗”,2011年NCCN指南予以沿用,经过讨论,专家共识同意采用后一术语？术前治疗的主要意义[15,17,22]:减小肿瘤体积,降低临床分期;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤,可以保护重要脏器的结构和功能;对于瘤体巨大,术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性？2. 术前治疗的适应证[15,17,22]:(1)术前估计难以达到R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10 cm),术中易出血？破裂,可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部？十二指肠？低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复发率？死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术？3. 术前治疗时间？治疗剂量及手术时机选择:在药物治疗期间,应定期(每3个月)评估治疗效果,推荐使用Choi标准[23]或参考RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准[24]？对于术前治疗时间,专家委员会尚未获得一致的共识？一般认为,给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜[17]？过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药？术前治疗时,推荐伊马替尼的初始剂量为400 mg/d[25]？对于肿瘤进展的患者,应综合评估病情,尚可手术者(有可能完整切除病灶),应及时停用药物,及早手术干预;不能手术者,可以按照复发转移患者采用二线治疗？4. 术前停药时间及术后治疗时间:建议术前停药1周左右,待患者的基本情况达到要求,即可考虑进行手术？术后,原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行药物治疗？对于R0切除者,术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准;对于姑息性切除或转移？复发患者(无论是否达到R0切除),术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似？(二) GIST术后辅助治疗1. 辅助治疗适应证:目前推荐有中？高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群？美国外科协会(ASOCOG)Z9001研究证明,具有复发危险因素的GIST完整切除后,应用伊马替尼辅助治疗1年可明显改善患者的无复发生存率[26]？国内学者的两项研究也证实,伊马替尼辅助治疗在中高危GIST患者中获益[27-28]？ASOCOG Z9001亚组分析提示,不同基因突变类型患者应用辅助治疗的获益存在差异,c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者行辅助治疗可以获益;同时,尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益;而PDGFRA D842V突变与野生型GIST行辅助治疗未能获益[29]？SSGXVIII/AIO研究结果也重复证实了这一结论？2.辅助治疗剂量和时限:根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果[26,30],目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d;治疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者,辅助治疗时间为3年？ASCOGZ9000与Z9001研究中,患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后,GIST复发率明显升高[26,31];而SSGXVIII/AIO研究结果显示,高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年与1年比较,可以进一步改善无复发生存率与总生存期[30]？国内研究提示,中？高危的GIST患者采用伊马替尼辅助治疗3年与单独接受手术患者相比,可以改善3年无复发生存率与总生存期[28]？(三) 转移复发或不可切除GIST的治疗1. 伊马替尼一线治疗:伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400 mg/d？B2222试验结果表明,伊马替尼治疗转移复发GIST的客观疗效高,并且能够明显地改善患者的中位总生存期[32]？EORTC62005研究中,c-kit外显子9突变患者的初始治疗,应用伊马替尼800 mg/d与400 mg/d比较获得了更长的无进展生存期[33]？推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼？鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗,因此,对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者,初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d？对于转移复发或不可切除GIST,如伊马替尼治疗有效,应持续用药,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性？法国肉瘤协作组的BFR14临床研究[34]结果表明,中断伊马替尼治疗将导致病情反复,肿瘤快速进展？伊马替尼的常见不良反应有水肿？胃肠道反应？白细胞减少？贫血？皮疹？肌肉痉挛以及腹泻等[32-33]？大多数不良反应为轻至中度,多在用药的前8周出现,呈一过性和自限性,对症支持治疗即可改善？2. 伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择:如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展,首先应确认患者否遵从了医嘱,即在正确的剂量下坚持服药;在除外患者的依从性因素后,应该参照以下原则处理？(1)局限性进展:表现为伊马替尼治疗期间,部分病灶出现进展,而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解？局限性进展的GIST,在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下,建议实施手术治疗,术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗？小样本的临床观察提示,局限性进展患者接受肿瘤完整切除术后继续服用伊马替尼,可以有较好的无疾病进展期与总生存期获益[35-37]？GIST广泛进展时,不建议采取手术;未能获得完整切除时,后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则？对于部分无法实施手术的GIST肝转移患者,动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为辅助治疗方式[38-39];而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者,可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗？(2)广泛性进展:对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者,建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗？①伊马替尼增加剂量:EORTC62005和S0033研究均显示,对于广泛进展的GIST的患者,增加伊马替尼剂量到800 mg,有1/3的患者可以再次临床获益[33,40];2010年NCCN指南第2版指出,可以采用伊马替尼400 mg bid？伊马替尼增加剂量后,有关不良反应会相应增加？我国GIST患者对600 mg/d伊马替尼的耐受性较好,与国外报道800 mg/d剂量的疗效相似[41]？因此推荐国人GIST患者优先增量为600 mg/d？②舒尼替尼治疗:A6181004研究显示,对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者,应用舒尼替尼二线治疗仍然有效,能够改善疾病进展时间和总生存期[42-43]？舒尼替尼的用药剂量和方式尚缺乏随机对照研究的证据, mg/d连续服用与50 mg/d(4/2)方案均可选择？舒尼替尼的主要不良反应包括贫血？粒细胞减少？血小板减少？手足综合征？高血压？口腔黏膜炎？乏力以及甲状腺功能减退等;多数不良反应通过支持对症治疗或暂时停药可以获得缓解恢复,但是少数严重者需要停用舒尼替尼？3. 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗:伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者,建议参加新药临床研究,或者考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗;也可以考虑使用其他分子靶向药物,如索拉非尼可能有一定的治疗效果[44],但是需要更多的临床研究证据支持？(四) c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性一般认为,c-kit和PDGFRA突变类型可以预测伊马替尼的疗效,其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳[32];PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼与舒尼替尼治疗原发性耐药[45]？舒尼替尼治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者;治疗继发性c-kit外显子13？14突变者疗效优于继发c-kit外显子17？18突变者[46]？(五) 血药浓度的监测如果有条件,建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测:(1)伊马替尼400 mg/d一线治疗进展的患者;(2)药物不良反应较重的患者;(3)未遵从医嘱定期？定量服药的患者？B2222研究亚组分析证实,如果GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml,临床疗效降低,疾病很快进展[47]？对伊马替尼血药浓度较低的患者增加剂量治疗能否进一步改善疗程效,需要临床研究证实？(六) 药物疗效的判断。