植入材料及其生物相容性评价的研究进展汇总.

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Intervention · implant · Thematic Forum
随着人口老龄化和和医学技术的发展，植入
器械的应用日趋广泛，植入材料也在逐渐发展。

由于植入材料在临床实际使用过程中风险较高，所以在临床应用前对其进行合理的生物相容性评
价是确保其在人体内安全应用的前提。

传统植入
材料的评价可应用现有的生物相容性评价体系和标准进行评价，新型植入材料需要在现有体系上进行适当的调整。

同时，现有生物相容性评价方法本身也随着科学技术的进步而发展，开发更科学、更经济、更便捷的生物相容性评价方法也是目前检测人员的目标。

植入材料及其生物相容性评价的研究进展
王涵 王春仁 周小婷 王召旭 中国食品药品检定研究院 （北京 100050）
内容提要： 随着现代材料科学、生命科学以及医学科学的发展，植入材料在临床医学领域的应用日
趋广泛，对其进行合理的临床前生物相容性评价是确保人体安全应用的前提。

本文将就
植入材料的进展及其生物相容性评价的特点、研究现状及发展趋势作简要评述。

关 键 词： 植入材料 生物材料 医疗器械 生物相容性 生物相容性评价On the Progress of Implantation Materials and its Biological Evaluation WANG Han WANG Chun-ren ZHOU Xiao-ting WANG Zhao-xu National Institutes for Food And Drug Control (Beijing 100050)
Abstract: With the development of modern material science, life science and medical science, implantation materials have been widely
used in clinical fields. Proper biological evaluation of implantation materials is an essential prerequisite to ensure the safety use in
human beings before clinical applications. This paper reviewed the characteristics, present condition and tendency on the biological
evaluation of implantation materials. Here we also summarize the progress of implantation materials.
Keywords: implantation materials, biomaterials, medical device, biocompatibility, biological evaluation 1.引言
2.植入材料进展
2.1传统植入材料传统植入材料根据组成分为有金属材料（纯
文章编号：1006-6586(2014)09-0009-07 中图分类号：R318.08 文献标识码：A
收稿日期：2014-07-01作者简介：王涵，在读硕士研
究生；王春仁，教
授，中国食品药品
检定研究院生物材
料和组织工程室主
任
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钛、不锈钢，钴基合金、钛基合金等）、高分子材料（聚氨酯、硅橡胶、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、硅橡胶、聚乳酸等）、陶瓷材料（生物玻璃陶瓷、羟基磷石灰陶瓷、碳素、氧化铝、氧化锆、β—磷酸三钙等）、天然材料（胶原、透明质酸、壳聚糖、经脱细胞处理的天然细胞外基质）以及上述几类材料中两种或两种以上材料复合而成的复合材料（羟基磷石灰—胶原复合材料、碳纤维增强HDPE复合材料等）。

当然，上述材料也可根据其是否可降解或是否具有生物活性等对其进行分类。

这些材料是目前临床多数植入器械的组成材料，大多加工成特定形状后在临床上应用，如由膨体聚四氟乙烯制备的人造血管、由镍钛合金或不锈钢制备而成的血管支架、由聚甲基丙烯酸甲酯制备的人工晶体、由金属材料和高分子材料等加工而成的机械瓣等。

[1][2] 2.2植入材料的发展趋势
植入材料发展方向和前沿是与生物学结合，赋予生物材料生物结构和生物功能，以充分调动人体自我康复能力，诱导组织或器官再生或恢复，增进其生理功能，实现病变或缺损组织及器官的永久修复。

修饰后具有生物活性或药理活性的植入材料、组织工程植入材料、组织诱导性植入材料、纳米植入材料等都是当前研究的热点[3]。

各种仿生材料和智能材料，如自修复材料、自组装材料也在不断发展，使材料的功能性得以加强[4~6]。

3D打印技术可实现对材料外部和内部结构的精确调控，可用于材料的加工与器官的制备，为满足不同患者的个性化需求提供了可能，近年来的应用也日益频繁。

[7]
2.2.1修饰后具有生物活性或药理活性的植入材料
在传统植入材料的基础上进行合理修饰使其具有生物活性或药理活性是当前研究的热点。

目前已在临床上应用的药物洗脱支架就是很好的例子。

支架携带肝素、水蛭素等抗凝血药物后能增强患者的抗凝血能力，携带紫杉醇、雷帕霉素等免疫抑制剂后抗组织增生能力增强[8]。

更新颖的携带CD34抗体的内皮祖细胞捕获支架、携带血管内皮生长因子（VEGF）的支架、基因洗脱支架及联合用药支架等也随着研究的深入不断发展[9]。

再如为抵御植入物感染而进行研制的抗菌金属材料[10]，为使骨修复能力增强而添加BMP（骨形成蛋白）的材料等都是有一定药理活性的植入材料。

2.2.2组织工程植入材料与组织诱导性植入材料
组织工程学是应用工程学和生命科学的原理与方法，将在体外培养、扩增功能相关的活细胞种植于多孔支架上，细胞在支架上增殖、分化，构建生物替代物，然后将之移植到组织病损部位，达到修复、维持或改善损伤组织功能的一门科学。

组织工程医疗产品结构、功能更接近天然组织器官，为“再生医学”提供了可能[11]。

目前组织工程研究已涉及到软骨、皮肤、胰腺、神经、肌腱、血管、膀胱等器官，我国自主研发的组织工程皮肤也已经进入临床应用。

一般来说，支架材料、种子细胞、生长因子是组织工程产品的三大基本要素，三者须作为一个整体共同发挥植入材料的作用。

随着科学技术的发展，这三个要素也在不断发展。

支架材料多为可降解的有机、无机材料或不同材料之间的复合。

近年来对水凝胶状态支架材料的研究也较多，有研究表明I型胶原水凝胶作为支架材料在软骨组织工程中应用不仅能促进组织工程软骨的形成，还具有免疫调节功能[12][13]。

目前在组织工程中应用的种子细胞有异种、异体和自体细胞，其细胞种类也很多，例如骨髓细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌腱细胞、半月板细胞、内皮细胞等。

常用的生长因子有多肽生长因子、神经生长因子、骨形态发生蛋白、类胰岛素生长因子、成纤维细胞生长因子、转移生长因子等。

[14]
组织诱导性植入材料与组织工程植入材料最大的不同在于前者利用支架的诱导性, 直接从体内环境诱导自体细胞的迁移、捕捉、黏附和定向分化，在体内完成“组织工程”的过程，完成组织的修复和再生。

例如可在小口径血管材料、骨组织支架、人工皮肤支架等表面固定CD34抗体, 捕捉体内的内皮干细胞, 促进血管内皮的快速形成或促进大体积组织工程的血管化形成。

[15]
2.2.3纳米植入材料
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目前纳米植入材料重点发展领域为生物相容性界面纳米材料、智能药物基因传递纳米材料、高性能生物诊断纳米材料、组织工程纳米材料、纳米仿生材料等[16~18]。

在人工器官移植领域，用纳米碳等纳米材料制造人工器官可可使其强度、硬度、韧性显著提高；将纳米材料涂层于人工关节（如髋关节假体、骨植入材料）表面，可增强其生物相容性；还有研究显示，纳米陶瓷与常规陶瓷相比更能增强成骨细胞的成骨活性及代谢活动。

而恰当的纳米载体可携带药物、生物活性大分子（如基因、多肽、多糖）到特定的靶器官甚至细胞内，提高治疗效果的同时减少不良反应[19]。

纳米材料同样也可用作组织工程产品的支架材料，纳米材料的结构更有利于细胞的粘附、迁移、增殖、分化，且纳米材料与细胞因子接触的相对面积更大，作为组织工程支架材料可能更有优势[20]。

3.植入材料生物相容性评价方法的进展
3.1现有标准规定的植入材料生物相容性评价方法
根据国际标准化组织（ISO 10993）的文件和我国的国家标准（GB/T 16886）目前对植入材料的生物相容性评价主要有8大项基本评价试验和
5项补充评价试验。

基本评价试验是指细胞毒性试验、致敏试验、刺激试验、植入后局部反应试验、血液相容性试验、急性毒性试验、亚急性（亚慢性）毒性试验、遗传毒性试验；补充评价试验是指慢性全身毒性试验、生殖与发育毒性试验、致癌性试验、降解试验与毒代动力学试验、免疫毒理学试验。

具体评价某种植入材料或植入器械时都需要依据收集到的材料安全性的有关数据，依据其本身的特性，最终与人体接触的性质和时间而选择恰当的试验项目。

3.2植入材料的免疫毒理学评价
目前常用的致敏试验（豚鼠最大剂量试验、封闭式贴敷试验、局部淋巴结测定等）不能全面评价生物材料类医疗器械对人体免疫系统影响的各个方面，为其在临床上的应用带来了隐患。

例如某些金属植入材料和牙科材料等的过敏反应在临床前评价时均为阴性结果，却在临床使用中出现过敏不良反应，而随着动物源性材料与组织工程医疗产品的蓬勃发展，全面评价材料的免疫毒性更是非常必要的。

目前，我国已经将2006年出台的国际准ISO/TS10993-20同等转化成GB/ T16886中的第20部分《医疗器械的免疫毒性试验原则和方法》，以对免疫毒理学评价进行指导。

植入材料潜在的免疫毒性效应有：超敏反应、慢性炎症、免疫抑制、免疫刺激、自身免疫五个方面。

免疫毒性试验分为体外法和体内法，目前常用的是体内法，基于啮齿动物的试验结果对材料进行评价。

通过非功能性试验（如淋巴组织大小的改变、淋巴细胞的数量及免疫球蛋白或其他免疫功能指标水平的改变等）与功能性试验（如淋巴细胞对有丝分裂或特异性抗原的增殖反应、细胞毒性、特异性抗体的形成等）相结合的方法，根据产品性质的不同设计合理的试验方案，可对材料进入体内后的组织病理学反应、体液反应、细胞反应、宿主抵抗、临床症状进行评价，以评定材料的免疫毒性效应[21][22]。

随着对免疫毒理学认识的深入及新技术的发展，寻找更灵敏、特异、经济、简便、高效的体外免疫毒理学评价方法也是被关注的问题，粒细胞-巨噬细胞系集落形成实验(CFU-GM)[23]、荧光细胞芯片测定法[24]、动物源性材料中α—gal抗原检测[25]等体外检测也逐渐发展。

3.3 体外试验替代体内试验的可行性探索
国际上用动物试验替代方法来评价健康相关产品的安全已成为趋势，逐渐用体外试验方法代替动物体内试验也将是植入材料生物相容性评价的一大发展趋势。

目前国际上已验证的与植入材料相关的替代/优化方法有：眼刺激试验—BCOP 试验、ICE试验、HET-CAM试验、REET试验等；遗传毒性试验—细菌回复突变试验、体外哺乳类动物细胞基因突变试验、体外微核试验、体外哺
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乳类动物染色体畸变试验；胚胎毒性试验—WEC 试验,、MM试验、EST试验；皮肤刺激性试验—EpiSkin模型、改良EpiDermSIT模型、SkinEthic RHE模型；皮肤致敏试验—局部淋巴结分析试验(LLNA)；胚胎和发育毒性的干细胞试验等。

同时，还有很多新的方法在开发但还未得到认证。

这些替代方法将大大节省动物资源和安全性评价投入，但是目前我国没有专门的医疗器械体外动物实验替代方法评价机构和标准研究机构，新的替代方法的开发与标准化进程也相对缓慢。

开展相关研究，实现与欧盟、美国、国际经合组织等国家和国际组织先进方法的接轨是非常有必要的。

[26][27] 3.4深入机理研究，基于分子水平对生物材料进行评价
机体反应在分子水平的表现往往超前于其在细胞及动物整体水平的表现，在分子水平上对材料进行评价也为预测植入材料在人体内的潜在危害提供了可能。

借助于分子生物学技术的发展，在分子水平上对生物相容性的机制进行深入研究，进而在基因分子生物学水平上建立评价生物材料生物相容性的标准将是非常有意义且具有突破性的[28]。

举例来说：在炎症反应方面，Granchi 的研究结果显示：对骨水泥能通过外周血单个核细胞中的IL-1, IL-6, GM-CSF, TNF等细胞因子的变化来预测其炎症反应[29]；LiPing Tang等的研究结果显示，材料表面对Fg的吸附尤其是对其表位γ190-202或γ377-395的吸附很可能是植入材料炎症反应发生程度的关键因素、对γ190-202或γ377-395暴露程度的检测可作为生物相容性评价的一个参考方法[30]。

在材料的致癌性检测方面，Kato等监测了表面亲水性不同的材料对成纤维细胞癌基因( c-myc和c-fos) 和抑癌基因p53表达的影响，结果显示：黏附于亲水性材料表面的人成纤维细胞抑癌基因的表达明显升高, 而癌基因呈低水平表达; 黏附于疏水性材料表面上的人成纤维细胞癌基因表达明显增强, 抑癌基因的表达减弱。

这表明生物材料表面与水的亲和力是影响癌基因和抑癌基因表达的重要因素[31]。

而目前美国FDA医疗器械和放射健康中心（CDRH）也正致力于开发P53基因的检测方法，以期用于临床前材料致癌性的评价[32]。

生物组学与生物信息学技术的发展为高通量进行植入材料分子生物相容性评价、阐明生物材料与生物体的相互作用机理提供了有效的手段。

吕晓迎等[33]基于生物组学和生物信息学技术对材料与细胞之间的相互作用进行研究，通过十多年的研究已经形成了一套完整的技术方案，可应用于生物医用金属材料及其无机涂层材料、生物医用无机非金属材料、生物纳米材料等材料的生物相容性研究。

Groen等的研究结果表明生物信息学技术可为生物材料体外检测方法筛选合适的细胞模型，并通过该技术在MG63，IMSC，SW480，SW-HFO，hPPCT，hBPCT六种细胞中筛选出MG63为体外评价材料骨再生能力的最合适的细胞[34]。

3.5对植入材料的评价不应只限于安全性，也需注重其功能性
ISO 10993-6对植入材料的评价主要考虑的的是组织学反应的强弱，根据组织学反应的强弱判定材料是否安全。

但对于应用于临床的生物材料来说，其安全性和有效性是相互依存、相互补充的。

举例来说，预期用于组织修复的材料，植入体内后产生了很轻微的组织学反应但却没有任何迹象显示有组织的长入，那么此材料应用后的植入效果不理想、也不能称之为安全的。

在对植入材料进行安全性评价的同时，纳入恰当的材料有效性评价的指标，将是生物相容性评价的一大进步。

功能性测试最好将植入材料以临床实际应用形式置入合理的功能性动物模型，可通过结合临床上一些常用技术（如X光照相、核磁、超声波检测法等）和新显微镜技术（如数字化病理、新的成像技术、计算机辅助分析等）研究组织的长入、血栓形成程度、血管内膜厚度等反映其植入体内功能性对其进行评价[35][36]。

同时可应用分子生物学的方法结通过检测特异因子来反应植入材料的功能性，如可通过检测碱性磷酸酶（ALP）、骨形态发生蛋白（BMP）、骨钙蛋白（OC）、骨桥
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蛋白（OP）、骨连接蛋白（ON）等标志成骨形成的分子来评价骨诱导材料效果的好坏[37]。

评价材料功能性时需引入更多原创性的工作，为材料从现阶段“可接受”水平过渡到“安全应用”于人体创造条件。

3.6新型植入材料生物相容性评价的特殊性
新型材料的发展为检测机构与检测人员提出了更高的要求，促进了生物相容性评价方法的发展。

在对各种新型植入材料进行评价时需考虑到其特殊之处，需结合常用的生物相容性评价方法，针对各新型材料的特性设计与其匹配的生物相容性评价方案。

下文对组织工程植入材料与纳米植入材料这两种新型材料的生物相容性评价方法进行探讨。

3.6.1组织工程植入材料评价的特殊性
目前对组织工程产品主要从材料和支架、生物技术组成部分、终产品三个方面控制组织工程医疗产品的质量。

一般情况下，支架材料按ISO 10993医疗器械生物学评价标准进行评价（行细胞毒性试验、致敏试验、全身毒性试验、遗传毒性试验、植入试验、降解试验等）；对于此类产品中的生物技术组成部分（如细胞、生长因子等）应参照生物制品的相关要求进行系统研究，合理的对细胞的结构功能、潜在毒性、生长因子的活性等进行评价。

在对终产品进行评价时，能模拟组织工程类产品实际用途的动物模型是其进行评价的最好的方法，但是由于组织工程产品在体内的降解以及降解产物的生成、在体内促进新组织形成等因素，对试验动物模型反应的合理评价非常关键。

需注意的是，产品组成中若有成分来源于异体需进行更深入的免疫毒理学评价[38~41]，也有人质疑目前组织工程类产品评价方式的合理性。

比如有学者认为在对支架材料进行评价时，应用ISO 10993-6进行植入后局部反应的评价未考虑到组织工程类产品对支架材料在体内生物活性的要求，也以普通产品在体内应用不产生“生物学反应”的标准对其进行评价是不合理的[42]。

相信随着研究的深入，对组织工程类产品的评价方式也会更加合理、可靠。

3.6.2纳米植入材料评价的特殊性
纳米材料的尺寸效应、量子效应和巨大表面积等导致的特殊物理化学性质，使其进入生命体后，所产生的生物学效应与微米物质不同。

而纳米材料本身又由于其粒径大小、颗粒形状、化学组成、表面化学性质等的不同，所产生的生物学效应也不尽相同。

研究显示，现有的很多常规生物相容性评价方法并不适合纳米材料的评价，单纯用常规的试验方法检测纳米材料，是不科学也不充分的，如Riviere等的研究结果表明：由于某些纳米材料可能与染料发生结合，经典的MTT 或中性红摄取试验等以染色为基础的方法并不适合于所有纳米材料； Moore等的研究结果显示应用现在标准规定的的Ames试验并不能对所有纳米材料显示灵敏的反应[43~45]。

关于用何种试验项目对纳米材料的毒性进行体外评价，Paknikar等曾做过详细总结[46]。

实际评价过程中，需要针对不同的纳米材料选择恰当的试验项目，目前也已经有相关标准对具体的试验项目进行指导，如ASTM E2526-2008就对纳米材料细胞毒性试验进行了详细说明[47]。

很多学者认为应用多种细胞系进行体外高通量筛选试验在进行纳米材料安全性评价时具有非常明显的优势。

Nel等曾对纳米材料毒性高通量筛选的流程进行总结，认为纳米材料对人体潜在的多种毒性反应（如细胞毒性、遗传毒性、炎症反应、纤维化等）均可通过高通量筛选的方式进行评价[48]。

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（下转第54页）
标准检测
Standard and T esting
4.体外诊断医用设备系统电击防护建议
由于现行的安全标准未考虑体外诊断医用设备系统安全要求，只能在安装或改建体外诊断医用设备系统时，考虑相关危害防护措施：（1）为改善检验科供电质量，提高仪器运行可靠性，一般会配备UPS不间断电源。

如选择配备安全隔离变压器的UPS不间断电源，由于相线和保护接地线之间隔离，无法形成回路，因此可以有效降低系统保护接地金属外壳接触电流；
（2）为体外诊断医用设备系统中的体外诊断医用设备配备附加的保护接地线，当可移动多孔插座与网电源相连的插座发生保护接地断开的单一故障，由于有附加的保护接地连接，此方式也可有效降低系统保护接地金属外壳接触电流；
（3）在体外诊断医用设备系统中增加地线监测器，内置声光报警，当发生保护接地线断开的单一故障时，地线监测器会发出声光报警，提醒操作者停止操作，并向专业部门报修。

5.结束语
体外诊断医用设备系统的电击防护关系到检验医师的人身安全。

如果体外诊断医用设备的操作手册中预期与其他设备组成系统使用，则需要重点关注。

另外，在检验科使用可移动多孔插座为多台体外诊断医用设备供电，也需考虑相关防护措施，避免出现检验医师触电事故。

以上是对标准的理解及相关测试的心得，有些地方还有待进一步完善，望专家及同行给予指点。

时，系统中任何设备的保护接地金属外壳接触电流均为所有相连设备保护接地金属外壳接触电流之和。

按照GB4793.1-2007的要求，单一故障条件下，单台设备的接触电流为3.5 mA，则图4中的全自动生化分析系统的保护接地金属外壳接触电流有可能达到3.5 mA×6=21 mA，极有可能导
致系统操作人员触电身亡的严重事故。

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