样本例数的统计学要求
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质的改变的制剂，临床试验的病例数
不少于100对
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
9
总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所
有研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
10
总体和样本
2
注册办法中样本含量的要求(I)
临床试验的最低病例数(试验组)要求： Ⅰ期: 20～30例， Ⅱ期: 100例， Ⅲ期: 300例， Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II)
生物利用度: 18～24例； 已获境外上市许可的药品，应当进行
人体药代动力学研究和至少100对随机
临床试验。多个适应症的，每个主要
8
一个临床试验例子
在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验 结果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。
临床试验中样本例数 的统计学要求
第四军医大学 夏结来
1
《药品注册管理办法》中样本含量的要求
第四章第二十七条 药物临床试验的受试例数应当根据临床研 究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的 最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种 及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免 做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审 查批准。
适应症的病例数不少于60对。
4
注册办法中样本含量的要求(III)
中药材代用品的功能替代研究，应当从国家 药品标准中选取能够充分反映被代用药材功
效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，
每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂 进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得 少于100对。
5
注册办法中样本含量的要求(IV) 改变给药途径、改变剂型或者工艺有
23
主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案
方案 α 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 均数之差 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 2 2 4 4 2 2 4 4 2 2 4 4 2 2 4 4 标准差 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 估计样本数 非劣 等效 69 154 17 39 49 111 12 28 104 234 26 59 80 181 20 45 84 189 21 47 63 141 16 35 119 268 30 67 93 210 23 53 24
=
= =
合并的标准差
事先规定的临床认可的有意义差值 当 (第I类错误)和 1- (检验功效)为 指定的常数时，组间例数的比例系数。
不同研究目的的试验有不同的样本例数计算公式，可咨询统计专业人员
20
确定样本例数的参数
(有统计学意义) 水平一般规定为 0.05
一般规定为 0.20
2
因此，各组所需病例数为 114 例。 两组共需病例数228。
27
样本例数估计举例
研究方案中有关样本例数的描述：
本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验， 只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药 有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有 效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中 能接受评价的病人样本数必须达到114例（总 共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、 检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于 对照组。 假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达 10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。
当一个规定样本数(n)的试验得出检验 功效低下的结论(P>0.05)时，对组间 确实存在差异的总体而言，不能认为 此试验可以证实此差异的存在。 检验功效低下的试验提示此试验犯第 II类错误的概率较大。 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。
30
导致检验功效低下试验的原因 •过高地估计了试验药物的作用 •低估了试验中存在的可能变异 •样本例数估计不充分或主要变量 选择不当 •试验质量较低
26
样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差Δ=0.650-0.429＝0.221
1.960 0.5395 （ 1 - 0.5395) 1.282 0.65 (1 - 0.65) 0.429 (1 - 0.429) n (0.75 - 0.429) 2 114
样本例数估计举例
某注射剂是我国一类新药，对急性脑梗塞有 一定的作用。在正式进行 II临床试验期前，为初 步观察其疗效并摸索治疗方法和疗程，观察其安 全性，申办者组织进行了小规模的探索性试验。 试验组是基础治疗加试验药，对照组为基础治疗 加安慰剂。预试验的结果表明， 试验组有效率为 65.0% 对照组有效率为 42.9％ 据此结果，问II期临床试验需要多大的样本含量？
22
确定样本例数时考虑的因素
试验的目的 主要疗效指标 统计分析数据集 (ITT vs. PP) 无效假设和备择假设 第I类错误和第II类错误 统计方法和统计模型 试验中的病例的脱落、方案的违背、病例失访 检验假设的种类(优效、非劣效和等效) 样本例数的调整 样本例数的估计必须根据每个临床试验的要求来仔细确定
= 第 I 类错误 (假阳性) 当Ho 是真实时，拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有差异) = 第 II 类错误 (假阴性) 当Ho 是不真实时，不拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论其 有差异)
16
假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值是事先选定的。一
般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错误 的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市 场。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。
17
假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值也是事先选定的。
31
优效性试验
δ =0.221 π=0.429
α=0.05 β=0.10
n=250
28
非阳性结论的试验
(p > 0.05)
P>0.05的试验不能直接得出结论。
“差异证据的缺乏不能解释为缺乏差异 的证据”
用检验功效低下解释试验结果，差异无统计 学意义，比推论两组无差异的结论更合理。
29
检验功效低下的试验
或检验功效 = 1- 0.80
p 0.05 有统计学意义
即犯第 I 类错误() 的可能性
21
确定样本例数的参数
ICH-E9：在验证性研究中，样本例数的确定
主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。 要检验的处理差值可基于对在处理病人时与临 床有关的最小效果的判断或者基于新药的预期 效果来判断，后者的可能性较大。通常第I类错 误设在5%或者更小。或者由多重比较考虑所 需要的调整来决定；精确的选择可能得到所检 验的假设的及所期望的效果影响。第II类错误 的概率通常设在10%到20%之间。
对总体规律的推断
总体
样本
基于样本资料 的推论
例：所有高胆固醇患者
例：在一个临床试验中 150例高胆固醇患者
例：试验药物治疗 降低了胆固醇
11
抽样研究
是否可以推论两个总体之间存在差异？
12
样本例数估计不足的后果
科学的角度
试验结果不能做出一个判断 可能得出不可靠或错误的结论
风险
由于机会原因，使得一个有效的治疗被误判为无效 (小样本的研究有可能埋没一个有效治疗的危险) 浪费了有限的资源
的大小也应通过第II类错误的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第II类错误会埋 没效果较好的新药，致使得不到批准和生产。 欲使 =0也是做不到的。 如果犯第II类错误的概率为，那么1-就是该 项假设检验发现差异的功效(power)
18
影响检验功效的因素
客观上差异越大，检验功效越大
13
假设检验与两类错误
无效假设 Ho: t - c = = 0
试验药与对照药不存在差异
备择假设
H1: t - c = 0
试验药与对照药存在差异
14
假设检验与两类错误
原告辩护律师获胜
假设被告无罪
(犯罪嫌疑人)
推论结果
拒绝
不拒绝
假 设
真实
功效 1 -
错误
15
假设检验与两类错误
(试验药与对照药在主要疗效指标的差异)
个体间变异越小，检验功效越大
(临床试验的质量控制，主要疗效指标的变异)
样本量越大，检验功效越大 第 I类错误的概率越大，检验功效越大
19
样本例数的统计学估计
2 s n c
n
=
每组样本例数
s c
主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案
方案 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 α 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 率 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 率之差 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 估计样本数 非劣 等效 122 149 274 336 97 119 218 268 88 112 198 251 70 89 158 200 185 212 417 476 148 169 332 379 143 166 321 374 114 132 256 298 25
不少于100对
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
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总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所
有研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
10
总体和样本
2
注册办法中样本含量的要求(I)
临床试验的最低病例数(试验组)要求： Ⅰ期: 20～30例， Ⅱ期: 100例， Ⅲ期: 300例， Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II)
生物利用度: 18～24例； 已获境外上市许可的药品，应当进行
人体药代动力学研究和至少100对随机
临床试验。多个适应症的，每个主要
8
一个临床试验例子
在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验 结果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。
临床试验中样本例数 的统计学要求
第四军医大学 夏结来
1
《药品注册管理办法》中样本含量的要求
第四章第二十七条 药物临床试验的受试例数应当根据临床研 究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的 最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种 及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免 做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审 查批准。
适应症的病例数不少于60对。
4
注册办法中样本含量的要求(III)
中药材代用品的功能替代研究，应当从国家 药品标准中选取能够充分反映被代用药材功
效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，
每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂 进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得 少于100对。
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注册办法中样本含量的要求(IV) 改变给药途径、改变剂型或者工艺有
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主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案
方案 α 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 均数之差 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 2 2 4 4 2 2 4 4 2 2 4 4 2 2 4 4 标准差 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 4 6 估计样本数 非劣 等效 69 154 17 39 49 111 12 28 104 234 26 59 80 181 20 45 84 189 21 47 63 141 16 35 119 268 30 67 93 210 23 53 24
=
= =
合并的标准差
事先规定的临床认可的有意义差值 当 (第I类错误)和 1- (检验功效)为 指定的常数时，组间例数的比例系数。
不同研究目的的试验有不同的样本例数计算公式，可咨询统计专业人员
20
确定样本例数的参数
(有统计学意义) 水平一般规定为 0.05
一般规定为 0.20
2
因此，各组所需病例数为 114 例。 两组共需病例数228。
27
样本例数估计举例
研究方案中有关样本例数的描述：
本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验， 只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药 有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有 效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中 能接受评价的病人样本数必须达到114例（总 共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、 检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于 对照组。 假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达 10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。
当一个规定样本数(n)的试验得出检验 功效低下的结论(P>0.05)时，对组间 确实存在差异的总体而言，不能认为 此试验可以证实此差异的存在。 检验功效低下的试验提示此试验犯第 II类错误的概率较大。 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。
30
导致检验功效低下试验的原因 •过高地估计了试验药物的作用 •低估了试验中存在的可能变异 •样本例数估计不充分或主要变量 选择不当 •试验质量较低
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样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差Δ=0.650-0.429＝0.221
1.960 0.5395 （ 1 - 0.5395) 1.282 0.65 (1 - 0.65) 0.429 (1 - 0.429) n (0.75 - 0.429) 2 114
样本例数估计举例
某注射剂是我国一类新药，对急性脑梗塞有 一定的作用。在正式进行 II临床试验期前，为初 步观察其疗效并摸索治疗方法和疗程，观察其安 全性，申办者组织进行了小规模的探索性试验。 试验组是基础治疗加试验药，对照组为基础治疗 加安慰剂。预试验的结果表明， 试验组有效率为 65.0% 对照组有效率为 42.9％ 据此结果，问II期临床试验需要多大的样本含量？
22
确定样本例数时考虑的因素
试验的目的 主要疗效指标 统计分析数据集 (ITT vs. PP) 无效假设和备择假设 第I类错误和第II类错误 统计方法和统计模型 试验中的病例的脱落、方案的违背、病例失访 检验假设的种类(优效、非劣效和等效) 样本例数的调整 样本例数的估计必须根据每个临床试验的要求来仔细确定
= 第 I 类错误 (假阳性) 当Ho 是真实时，拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有差异) = 第 II 类错误 (假阴性) 当Ho 是不真实时，不拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论其 有差异)
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假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值是事先选定的。一
般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错误 的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市 场。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。
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假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值也是事先选定的。
31
优效性试验
δ =0.221 π=0.429
α=0.05 β=0.10
n=250
28
非阳性结论的试验
(p > 0.05)
P>0.05的试验不能直接得出结论。
“差异证据的缺乏不能解释为缺乏差异 的证据”
用检验功效低下解释试验结果，差异无统计 学意义，比推论两组无差异的结论更合理。
29
检验功效低下的试验
或检验功效 = 1- 0.80
p 0.05 有统计学意义
即犯第 I 类错误() 的可能性
21
确定样本例数的参数
ICH-E9：在验证性研究中，样本例数的确定
主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。 要检验的处理差值可基于对在处理病人时与临 床有关的最小效果的判断或者基于新药的预期 效果来判断，后者的可能性较大。通常第I类错 误设在5%或者更小。或者由多重比较考虑所 需要的调整来决定；精确的选择可能得到所检 验的假设的及所期望的效果影响。第II类错误 的概率通常设在10%到20%之间。
对总体规律的推断
总体
样本
基于样本资料 的推论
例：所有高胆固醇患者
例：在一个临床试验中 150例高胆固醇患者
例：试验药物治疗 降低了胆固醇
11
抽样研究
是否可以推论两个总体之间存在差异？
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样本例数估计不足的后果
科学的角度
试验结果不能做出一个判断 可能得出不可靠或错误的结论
风险
由于机会原因，使得一个有效的治疗被误判为无效 (小样本的研究有可能埋没一个有效治疗的危险) 浪费了有限的资源
的大小也应通过第II类错误的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第II类错误会埋 没效果较好的新药，致使得不到批准和生产。 欲使 =0也是做不到的。 如果犯第II类错误的概率为，那么1-就是该 项假设检验发现差异的功效(power)
18
影响检验功效的因素
客观上差异越大，检验功效越大
13
假设检验与两类错误
无效假设 Ho: t - c = = 0
试验药与对照药不存在差异
备择假设
H1: t - c = 0
试验药与对照药存在差异
14
假设检验与两类错误
原告辩护律师获胜
假设被告无罪
(犯罪嫌疑人)
推论结果
拒绝
不拒绝
假 设
真实
功效 1 -
错误
15
假设检验与两类错误
(试验药与对照药在主要疗效指标的差异)
个体间变异越小，检验功效越大
(临床试验的质量控制，主要疗效指标的变异)
样本量越大，检验功效越大 第 I类错误的概率越大，检验功效越大
19
样本例数的统计学估计
2 s n c
n
=
每组样本例数
s c
主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案
方案 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 α 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 率 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 率之差 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 估计样本数 非劣 等效 122 149 274 336 97 119 218 268 88 112 198 251 70 89 158 200 185 212 417 476 148 169 332 379 143 166 321 374 114 132 256 298 25