一例利奈唑胺致血小板减少患者的不良反应分析

一例利奈唑胺致血小板减少患者的不良反应分析
一、案例背景知识简介
利奈唑胺是一种人工合成的新型唑烷酮类抗菌药物，广泛用于治疗革兰阳性菌感染[1]，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等[2]。

利奈唑胺最常见的不良反应为可逆性的骨髓抑制，包括贫血及血小板减少，其中血小板减少症的发生率为13.8%~60.5%[3]。

本文通过追踪一例高度怀疑利奈唑胺导致的血小板减少的住院患者，分析患者不良反应的发生与利奈唑胺之间有无关联性，加强对利奈唑胺致不良反应的用药监测，提高合理用药水平，确保用药安全有效。

二、病例内容简介
患者，女，84岁，以间断咳嗽、痰多10天，加重伴呼吸困难8天为代主诉入院
现病史：10天前可疑受凉后出现咳嗽，伴咳痰，为黄白色黏痰，粘稠不易咳出，伴乏力、懒言，无发热、咯血，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，意识较前无明显变化（痴呆状），家属给予吸氧治疗，症状较前未见明显好转；8天前出现气促、呼吸费力，伴意识障碍，表现为呼之不应，余症状同前，为求进一步治疗急呼120，院前指尖血氧饱和度为80%，立即给予气管插管并呼吸机辅助通气后血氧饱和度升至96%，急诊完善相关检查后以“呼吸衰竭”收入EICU。

入EICU后予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。

患者肺泡灌洗液回示金黄色葡萄球菌，予以加用万古霉素抗感染，后出现拔管困难2天前转入我科进一步治疗。

入科后予以呼吸机辅助通气、美罗培南、利奈唑胺抗感染、化痰平喘、抗凝抗聚、营养支持等治疗。

既往史：“高血压病、冠心病”病10年余，口服“氯吡格雷片75mg qd、倍他乐克47.5mg qd、阿托伐他汀钙片20mg qn 口服”治疗；“2型糖尿病”10余年，近期进食差，未使用胰岛素及降糖药物，监测餐后血糖8mmol/l左右
个人史，过敏史，家族史无特殊
入院查体：查体:T:37.0℃，P:99次/分，BP:132/56mmHg，R:15次/分，SpO2：98%（气管插管接呼吸机辅助呼吸）2021.11.21血常规+CRP：中性粒细胞百分比82.3% 偏高, C反应蛋白37.69 mg/l；PCT:1.3ng/ml。

辅助检查:（2021.11.19 我院）胸部+上腹部CT示:较2021-11-12片对比：1.右中上纵隔占位，较前略显增大；2.右中叶密度增高影并空洞形成，较前略小；3.双肺多发微、小结节，部分结节伴钙化，大致同前；4.双肺下叶渗出性改变，左侧较前增多；5.左侧胸腔积液，邻近肺组织膨胀不全
初步诊断:1.社区获得性肺炎呼吸衰竭
2.感染性休克
主要治疗经过及典型事件
11.20日，患者以“间断咳嗽、痰多10天，加重伴呼吸困难8天”为代主诉入院，8天
前，因“呼吸衰竭”入住EICU，给予哌拉西林他唑巴坦进行抗感染治疗，后肺泡灌洗液回示金黄色葡萄球菌，予以万古霉素，2天后出现拔管困难，转入RICU进一步治疗，治疗期间更换抗生素为给予美罗培南注射液(1g/次,q8h)联合利奈唑胺葡萄糖注射液（300ml/次,q12h）（11.20-11.28日）进行抗感染治疗。

11.28-12.4日，患者血小板数值逐渐下降（108-33*109/L），医师考虑为利奈唑胺引起的药物不良反应，遂停用利奈唑胺，继续使用美罗培南至12.7日。

12.7日复测血小板(126*109/L)，恢复正常。

三、讨论：
1.不良反应的关联性判定
根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的药品不良反应因果关系判断标准，患者此次血小板减少很可能是利奈唑胺不良反应所致。

理由如下：（1）利奈唑胺致血小板减少一般在用药后1-2周内出现，也有数周甚至数月后才出现，更有严重的用药后数小时内即出现，其血小板减少的严重程度与用药剂量和用药时间有关。

利奈唑胺引起血小板减少症的平均发病时间约为10d[4]。

患者11.20日开始静脉滴注利奈唑胺葡萄糖注射液和美罗培南，静脉滴注8天后，开始血小板下降，药物的使用与不良反应的发生存在先后的时间关系。

（2）利奈唑胺葡萄糖注射液说明书不良反应栏写有血小板减少。

药物有导致血小板减少的依据。

（3）患者11.28日，停用利奈唑胺后，12.7日血小板计数恢复正常值。

（4）此次住院期间，患者没有再次使用利奈唑胺，无法判断患者再次使用利奈唑胺是否会再次导致血小板减少。

（5）与利奈唑胺同时使用的药物还有美罗培南注射液，查阅该药物相关资料，该药物也会引起血小板减少的不良反应。

患者血小板持续降低到33×109/L，提示可能存在其他导致血小板减少的因素。

联用的药物美罗培南有导致血小板减少的报道[5]，且停用美罗培南后血小板均有回升趋势。

因此，不能排除美罗培南会加重血小板减少的可能。

且患者呼吸道感染并不会引起血小板减少，所以排除患者病情的影响。

患者既往无血小板减少史。

综合考虑，患者此次不良反应的关联性为可能。

2.不良反应的防治
对于血小板计数基础值低且高危因素较多的患者，建议尽量避免使用利奈唑胺。

尽量避免利奈唑胺与其他可引起血小板减少症的药物联用，确需联用时应权衡利弊、谨慎给药。

对于使用利奈唑胺治疗的患者，应关注患者肝肾功能的变化; 有条件的建议进行治疗药物浓度监测，及时根据肝肾功能及血药浓度调整利奈唑胺的剂量。

此外，还应注意监测患者的血常规凝血功能以及是否有出血症状，如牙龈出血、静脉瘀斑、消化道出血等，一旦发现有出血风险，建议立即停用利奈唑胺[6]。

患者入院后依据病情选用利奈唑胺与美罗培南联合抗感染治疗，1周后出现血小板计数下降，高度怀疑为利奈唑胺引起的不良反应，建议停用利奈唑
胺，并在使用过程中注意监护患者有无出血倾向，并定期复测血小板计数。

四、小结
本例患者入院时诊断为感染性休克，给予利奈唑胺联合美罗培南进行抗感染治疗。

通过对患者既往史，现病史及合并用药的分析，得出患者此次血小板计数的下降可能是利奈唑胺的不良反应所致。

通过本例不良反应的临床观察，提示在有相关危险因素患者中，应当权衡利弊后，再决定是否使用利奈唑胺。

在用药过程中，需警惕其所有可能的不良反应，及时采取相应措施，避免进一步的损害。