脓毒血症时心肌损伤和心肌标志物的研究进展

脓毒血症时心肌损伤和心肌标志物的研究进展
李丹丹
【摘要】脓毒血症发病率越来越高,病死率呈逐年上升趋势. 脓毒血症所致心肌损害是死亡的主要原因之一,国内外关于脓毒血症造成的心肌损害尚未有统一诊断标准,主要依靠心脏超声和心肌标志物进行诊断. 心肌标志物在脓毒血症的诊断及预后评估中起着一定的作用,不同的心肌标志物具有不同的敏感性及特异性,心肌标志物水平的高低预示着患者预后及病情危重程度.%The incidence and mortality of sepsis showed an increasing trend .Myocardial damage caused by sepsis is one of the main causes of death,and there is no unified diagnosis standard of myocardial damage caused by sepsis,which mainly relies on cardiac ultrasound and cardiac markers.Myocardial damage markers play a certain role in the diagnosis and prognosis of sepsis,and different cardiac markers have different sensitivity and specificity ,and the content of cardiac markers indicates the prognosis and severity of the disease .
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)002
【总页数】4页(P223-226)
【关键词】脓毒血症;心肌损害;心肌标志物
【作者】李丹丹
【作者单位】新疆医科大学第一附属医院急救中心,乌鲁木齐830011
【正文语种】中文
【中图分类】R446.114
脓毒血症是严重的全身炎症感染反应，按严重程度可分为脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克，易造成多器官功能障碍且病死率较高[1]。

Linder等[2]研究表明，严重脓毒血症及脓毒性休克患者28 d病死率为39%，10年病死率为67%，且呈上升趋势。

脓毒血症相关心肌功能障碍(sepsis-related myocardial dysfunction，SRMD)是造成脓毒血症患者死亡的主要原因之一[3]。

在脓毒血症患者中伴有心脏功能障碍患者的病死率达70%，而不伴心肌功能障碍患者的病死率为20%[4-5]。

评价脓毒血症时的心肌损伤主要应用血流动力学监测、心脏多普勒技术、生物标志物进行诊断。

如何早期诊断脓毒血症所致的心功能障碍已经成为临床需要重视的问题。

故寻找脓毒血症时心肌损害，选择特异性高、敏感性高的心肌标志物十分重要。

现就脓毒血症造成心肌损害的心肌标志物的研究进展进行综述。

自1951年Waisbren[6]首次提出脓毒血症可导致心肌抑制以来，学者们一直致力于研究脓毒血症造成心肌损害的病理生理机制，但目前尚未明确，考虑与多因素、多通道造成的炎症反应(包括内皮素1、炎性因子、一氧化氮、钙离子通道、线粒
体功能受损及细胞凋亡等)有关[7-9]。

1.1 内皮素1 当脓毒性休克时，在脂多糖的诱导下，内皮素1于6 h内开始上调，触发炎性因子在心脏的高表达，引起间质性炎性浸润及炎症性心肌病，最终造成患者心力衰竭甚至死亡[8]。

内皮功能障碍对脓毒血症患者的左心室扩大及右心
室舒张功能障碍有很大影响，在脓毒血症患者的发病中起到重要的作用[10]。

脓毒血症患者中内皮素1越高，病死率越高，预后越差[11]。

1.2 炎性因子Court等[3]的研究表明，心脏功能障碍不是由血流灌注不足引起的，而是与心脏抑制性炎性因子有关，包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β，两
者对心肌损害具有协同作用，可同时降低心肌收缩力，降低左心室射血分数。

白细胞介素6同样是一个炎性因子，与肿瘤坏死因子α相比因其持久性而更具有预测
价值[8]。

1.3 一氧化氮正常机体中产生少量一氧化氮以保持血管的舒张，而脓毒血症患
者体内，由于炎性因子、内毒素的刺激使一氧化氮激活一氧化氮诱导酶，造成一氧化氮的大量释放，最终引起低血压；另外，脓毒血症患者体内肾上腺素的刺激同样可造成一氧化氮的释放[7,12]。

1.4 钙离子在脓毒血症中，心肌的L型钙离子通道减少造成心肌细胞复极化时
间缩短，动作电位明显减弱，从而影响心肌细胞收缩功能，造成心肌功能障碍[13]。

1.5 线粒体心脏是一个需要能量较多的器官，故心脏富含较多的线粒体，脓毒血症患者后期造成多器官功能障碍，导致机体细胞内线粒体大量受损，线粒体受损在心功能障碍中扮演着重要角色。

研究表明，线粒体的受损是一个多方面的因素，与代谢受损、提供能量的方式改变、氧自由基的释放等有关[4]。

1.6 前列环素前列环素是花生四烯酸在环加氧酶作用下产生的。

研究表明，脓
毒血症时主要改变冠状动脉的自动调节功能、冠状动脉内皮功能，引起白细胞上升，从而影响心肌功能[8]。

1.7 Toll样受体Toll样受体可识别病原体相关模式。

Toll样受体4在细胞表面
识别细菌结构，Toll样受体3在细胞内识别细菌和病原体核酸；相关研究表明，
在脓毒血症患者中，Toll样受体4可在一定程度上阻止病原体和细胞的接触，而Toll样受体3对于脓毒血症造成的心肌损害有一定的调停作用[14]。

目前国内外尚无脓毒血症时心肌损害的诊断标准，其诊断主要依靠临床表现、心脏超声和心肌标志物的临床监测。

脓毒血症所致心肌损害会引起血管舒张，从而造成后负荷严重减少，同时内毒素和心脏起搏细胞共同作用，会造成一定程度的心率变异[15]，其表现(如心率增快、胸闷、气短等症状)缺乏特异性。

目前有关脓毒血症
心肌损害的研究主要集中于心脏超声的表现、血流动力学和心肌标志物。

脓毒血症造成的SRMD的早期识别主要基于射血分数降低，双心室的扩大及功能障碍、低
血压、心率快、平均动脉压偏低、中心静脉压偏低等表现[3]。

通常表现为左心室
收缩、舒张功能下降，右心室舒张功能下降，其中出现心肌损害的有64%，左心
室舒张功能障碍有37%，左心室收缩功能障碍有27%，右心室功能障碍有
33%[5,16]。

Pulido等[16]提出，左心室射血分数降低作为诊断脓毒血症相关心功能障碍的唯一标准是错误的，具有误导性；其研究表明，在超声心动图上提示心肌损害和非心肌损害患者的30 d病死率及1年病死率无差异。

考虑可能为样本量太小或纳入标准的选择不同，具体仍有待学者们进一步研究。

单纯从心脏超声的结构变化以及射血分数的变化来诊断脓毒症所引起的心肌损害存在较大争议，且随着脓毒症的发展不同，在脓毒症早期、严重的脓毒症、脓毒性休克各个阶段其心脏超声的表现或许存在差异；且随着近年来舒张性心功能障碍概念的提出，脓毒症患者是否存在舒张性心功能障碍尚有待进一步研究探讨。

Werdan等[17]提出一个新的指标，即后负荷相关心脏功能(afterload-related cardiacperformance，ACP)，能较好地反映脓毒血症引起的心功能障碍的心脏指数、心排血量、体循环阻力之间的关系，并能较好地反映出脓毒血症患者发生心功能障碍的频次。

严重的脓毒血症或脓毒性休克患者会存在不同程度的血流动力学障碍(如低血压、心率快、平均动脉
压偏低、中心静脉压偏低等)。

随着脉波指示剂连续心排出量检测/漂浮导管等监测手段应用于脓毒血症患者，血流动力学指标应用于脓毒血症所致心肌损伤的诊断，或可为临床工作提供一种新的诊断思路。

心脏超声与脉波指示剂连续心排出量检测/漂浮导管等检查手段从脓毒血症所致心肌损伤的心脏结构变化和病理生理的角度
去探讨，是心肌损伤后一种结局的反映，而在临床工作中，如何早期发现脓毒血症所致的心肌损害至关重要。

近年来，越来越多的学者采用心肌标志物对脓毒血症所致心肌损害进行检测，以期能早期发现心肌损害的程度，以便早期进行干预和治疗，
提高脓毒血症患者的存活率。

3.1 脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和氨基末端BNP前体(N-terminal-proBNP，NT-proBNP) BNP是在结构上相似的钠尿肽家族中的一种。

它由前体蛋白分泌而来，BNP前体可裂解为有活性的BNP和无活性的NT-proBNP。

BNP的分泌可产生利钠、利尿、血管舒张和平滑肌松弛等作用。

在脓
毒血症造成心肌损害的患者中，BNP和NT-proBNP的升高提示预后不佳[18]。

3.1.1 血浆BNP BNP是Sudoh等[19]在1988年首次从猪脑中分离出钠尿肽
家族的成员。

主要由心室分泌，储存在心房，故心房的含量高于心室含量，正常情况下，BNP不释放入血，但当心室肌细胞受损时从心室肌细胞释放入血。

Papanikolaou等[20]的研究表明，严重脓毒血症造成的心肌损害引起BNP增加，BNP越高预后越差，28 d病死率越高。

滕玲等[21]研究显示，脓毒性休克组的BNP水平高于严重脓毒性休克组，BNP与左心射血分数呈负相关，死亡组BNP
水平明显高于存活组，BNP不但能反映不同程度的脓毒血症及其心肌抑制情况，
同时在预测脓毒血症患者的28 d病死率方面具有一定的价值。

Turner等[22]的研究表明，脓毒血症患者中左心室射血分数<50%者BNP较高，同样病死率也高。

然而，张志忠[23]的研究表明，BNP与射血分数值无相关性，研究结果显示，
30 d存活组与死亡组在第5天的BNP水平分别为(120±9.23) ng/L和
(676±50.24) ng/L，故第5天的BNP水平对脓毒血症患者预后的评估有指导意义。

戴吉等[24]的研究显示，脓毒血症患者在除外充血性心力衰竭因素后，可以评估患者预后及患者病情危重程度。

严重脓毒血症及脓毒性休克造成患者心肌抑制导致BNP升高的原因可能与脓毒血症释放的细胞因子、内毒素、心肌能量代谢障碍导
致的心室扩张有关。

3.1.2 血浆NT-proBNP 血浆NT-proBNP的检测简单、快速、可重复性好，
是评估脓毒性休克患者病情严重程度、心肌抑制程度及临床预后的一个敏感性、特
异性较高的生物学标志物，在体外较稳定，检测率更高，可为选择脓毒性休克心肌抑制的治疗方法提供可靠的临床试验依据。

陈炜等[25]研究表明，NT-proBNP在心肌抑制组明显高于心功能正常组，动态的NT-proBNP检测有助于评估脓毒性休克心肌抑制患者的病情危重程度及预后，多因素Logistic回归分析结果提示NT-proBNP是预测28 d病死率的独立危险因素。

金花等[26]研究测定出NT-proBNP的特异度为0.93，灵敏度为0.91。

刘健等[27]的研究表明，严重脓毒血症组第1天NT-proBNP水平明显高于脓毒血症组，入院时NT-proBNP明显升高预示患者有心肌损害，可能会发展成严重脓毒血症，临床上需充分认识，且死亡组第3天NT-proBNP水平明显高于生存组，NT-proBNP越高，预后越差。

Zhang等[28]认为，NT-proBNP是预测脓毒血症死亡风险的独立危险因素，其比值比为1.58。

3.2 肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶脓毒血症造成肌钙蛋白上升的机制目前尚不是十分明确，研究表明，肌钙蛋白在脓毒血症引起的心功能障碍中是一个相对特异的指标[29]。

脓毒血症造成的心肌受损是一个多方面的损害，杨沛等[30]通过研究证实，脓毒血症左心衰竭造成的细小心肌损害主要与以下有关：①细菌内毒素对心肌细胞的毒性作用；②在感染过程中，有活性的白细胞、巨噬细胞和内皮细胞所产生的细胞介素和活性氧所起的毒性作用；③局部心肌缺血，微循环功能障碍后的再灌注；④休克患者的复苏治疗。

心肌肌钙蛋白I比心肌肌钙蛋白T、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶更敏感，对脓毒血症的预测是一个较好的指标[31]。

马光等[32]证实，心肌肌钙蛋白I在脓毒性休克组的值高于严重脓毒血症患者组，但肌酸激酶、肌酸激酶同工酶在两组间的差异无统计学意义，故心肌肌钙蛋白I的价值高于肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

在心肌肌钙蛋白I阳性组左心衰竭的发生率为78%，而在心肌肌钙蛋白I阴性组的发生率为9%，与心肌肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶相比，心肌肌钙蛋白I是一个更敏感的指标[33]。

Dinh等[34]的研究表明，
肌钙蛋白和心脏超声的联合应用可提高对射血分数正常的脓毒血症患者心脏损害诊断的准确度和风险分层。

根据以上研究得出，心肌肌钙蛋白I在脓毒血症所致心肌损伤中具有一定的诊断价值，由于心肌肌钙蛋白I的生物特性，血清中心肌肌钙蛋白I在心肌损伤后2～4 h即可增高，可作为脓毒血症时必要监测的指标之一，以
期能够发现早期的心肌损伤[31-33]。

3.3 心肌脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-
FABP) H-FABP最初的研究主要集中于冠状动脉粥样硬化性心脏病和心功能不
全的研究领域，近两年H-FABP在脓毒血症领域的研究有了新的进展，其研究结
果也为脓毒血症时心肌损害的诊断提出了新的观点。

当心肌细胞受损时，H-FABP 就会快速地从心肌层释放进入循环系统，可以在血清中监测到H-FABP[35]。

血清H-FABP能够反映微小的心肌损害，所以对于急性心肌梗死是一个十分敏感的指标[36-37]。

Zhang等[38]的研究纳入93例脓毒血症患者，显示H-FABP在SRMD 中值较高，有助于SRMD的早期诊断，根据受试者工作特征曲线H-FABP可单独用于预测严重脓毒血症患者28 d病死率。

Chen等[39]通过对295例脓毒血症患
者的研究发现，H-FABP随着病情的危重程度升高，支持H-FABP作为严重脓毒
血症和脓毒性休克患者28 d病死率的独立预测因素。

Jo等[40]的研究纳入99例
患者，H-FABP≥7 ng/mL为阳性，H-FABP阳性组的病死率高于阴性组，这项结果与Zhang等[38]和Chen等[39]的研究结果相一致。

根据Kaplan-Meier曲线，H-FABP可作为严重脓毒血症及脓毒血性休克患者28 d病死率的预测指标[39]，
这一结果可以帮助临床医师对患者预后的评估。

综上，H-FABP与脓毒血症患者的严重程度有相关性，脓毒血症的程度越重，其H-FABP越高，有助于SRMD的诊断，可作为脓毒血症病死率预测的危险因素。

但其是否与心肌肌钙蛋白I、心脏超声的结构变化有相关性尚未有文献报道，需要进一步研究。

脓毒血症造成心肌损害的高致死率越来越引起学者们的关注，临床上单纯依靠心脏
超声、血流动力学监测技术诊断SRMD通常发现较晚。

肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、BNP、NT-proBNP、H-FABP等生物标志物各具特点，可根据患者情况给予个体化检测，并可适时联合应用。

对脓毒血症患者可选择灵敏度高的生物标志物，同时可联合心脏超声，便于更好、更准确地评估病情及判断预后，更早地给予脓毒血症规范化治疗，提高脓毒血症患者的生存率，降低病死率。

【相关文献】
[1] Angus DC, Linde-
Zwirble WT,Lidicker J,et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States:analysis of in cidence,outcome,and associated costs of care[J].Crit Care Med,2001,29(7):1303-1310. [2] Linder A,Guh D,Boyd JH,et al.Long-term(10-
year) mortality of younger previously healthy patients with severe sepsis/septic shock is w orse than that of patients with nonseptic critical illness and of the general population[J].Cr it Care Med,2014,42(10):2211-
2218.
[3]
Court O,Kumar A,Parrillo JE,et al.Clinical review:Myocardial depression in sepsis and septic shock[J].Crit Care,2002,6(6)：500-508.
[4] Zang QS,Wolf SE,Minei JP.Sepsis-
induced Cardiac Mitochondrial Damage and Potential Therapeutic Interventions in the Eld erly[J].Aging Dis,2014,5(2):137-149.
[5] Zanotti-
Cavazzoni SL,Hollenberg SM.Cardiac dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Curr Opin Crit Care,2009,15(5):392-397.
[6] Waisbren BA.Bacteremia due to gram-
negative bacilli other than the Salmonella;a clinical and therapeutic study[J].AMA Arch Int ern Med,1951,88(4):467-488.
[7]
Vincent JL.Cardiovascular alterations in septic shock[J].J Antimicrob Chemother,1998,41(S uppl A):9-15.
[8] Merx MW,Weber C.Sepsis and the heart[J].Circulation,2007,116(7):793-802.
[9] 杨乐,邹晓静,李树生,等.脓毒症心肌抑制研究进展[J].内科急危重症杂志,2010,16(1):46-48.
[10]
Goldenberg NM,Steinberg BE,Slutsky AS,et al.Broken barriers:a new take on sepsis pathog enesis[J].Sci Transl Med,2011,3(88):88ps25.
[11]
Furian T,Aguiar C,Prado K,et al.Ventricular dysfunction and dilation in severe sepsis andse ptic shock:relation to endothelial function and mortality[J].J Crit Care,2012,27(3):319. [12] Liaudet L,Rosenblatt-
Velin N,Pacher P.Role of peroxynitrite in the cardiovascular dysfunction of septic shock[J]. Curr Vasc Pharmacol,2013,11(2):196-207.
[13] Stengl M,Bartak F,Sykora R,et al.Reduced L-
type calcium current in ventricular myocytes from pigs with hyperdynamic septic shock[J]. Crit Care Med,2010,38(2):579-587.
[14]
Antonucci E,Fiaccadori E,Donadello K,et al.Myocardial depression in sepsis:from pathogen esis to clinical manifestations and treatment[J].J Crit Care,2014,29(4):500-511.
[15]
Werdan K,Hettwer S,Bubel S,et al.Septic circulatory shock and septic cardiomyopathy[J].Int ernist(Berl),2009,50(7):799-800,802-806,808-809.
[16]
Pulido JN,Afessa B,Masaki M,et al.Clinical spectrum,frequency,and significance of myocard ial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Mayo Clin Proc,2012,87(7):620-628. [17]
Werdan K,Oelke A,Hettwer S,et al.Septic cardiomyopathy:hemodynamic quantification,occ urrence,and prognostic implica-tions[J].Clin Res Cardiol,2011,100(8):661-668.
[18] Li N,Zhang Y,Fan S,et al.BNP and NT-
proBNP levels in patients withsepsis[J].Front Biosci(Landmark Ed),2013,18:1237-1243. [19]
Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al.A new natriuretic peptide in porcine Brain[J].Nature, 1988,332(6159):78-81.
[20]
Papanikolaou J,Makris D,Mpaka M,et al.New insights into the mechanisms involved in B-type natriuretic peptide elevation and its prognostic value in septic patients[J].Crit Care,20 14,18(3):R94.
[21] 滕玲,徐颖鹤,郑贞苍,等.不同程度脓毒血症患者血浆BNP水平的变化及其临床意义[J].中国医师杂志,2011,13(2):184-187.
[22]
Turner KL,Moore LJ,Todd SR,et al.Identification of cardiac dysfunction in sepsis with B-
type natriuretic peptide[J].J Am Coll Surg,2011,213(1):139-147.
[23] 张志忠.BNP联合心肌损伤标志物检测在严重脓毒症心肌损伤患者预后评估中的作用[D].太原：山西医科大学,2010.
[24] 戴吉,陆俊杰,周敏.血浆脑钠肽对严重脓毒血症预后判断的临床意义[J].当代医
学,2014,20(10):40.
[25] 陈炜,赵磊,刘平,等.血浆N末端B型利尿肽前体对脓毒性休克心肌抑制因子患者严重程度及
预后的预测价值[J].中华危重病急救医学,2013,25(1):40-44.
[26] 金花,申捷,刘国平,等.N末端前体利钠肽在诊断脓毒血症合并心肌损害中的意义[J].中国临床医学,2012,19(3):232-233.
[27] 刘健,王洪霞,门昆.血清N末端脑钠肽前体水平与脓毒症预后的关系[J].中国危重病急救医
学,2012,24(11):662-664.
[28] Zhang XH,Dong Y,Chen YD,et al.Serum N-terminal pro-
brain natriuretic peptide level is a significant prognostic factor in patients with severe seps is among Southwest Chinese population[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(4):517-521.
[29]
Markou N,Gregorakos L,Myrianthefs P.Increased blood troponin levels in ICU patients[J].C urr Opin Crit Care,2011,17(5):454-463.
[30] 杨沛,陈伟,邓少丽,等.脓毒性左心衰竭病人血清肌钙蛋白I和T的变化及临床意义[J].第三军医大大学学报,2002,24(9):1086-1087.
[31]
Hussain N.Elevated cardiac troponins in setting of systemic inflammatory response syndro me,sepsis,and septic shock[J].ISRN Cardiol,2013,2013:723435.
[32] 马光,洪广亮,赵光举,等.脓毒症患者血浆B型尿钠肽和肌钙蛋白I的变化及意义[J].中国中西医结合急救杂志,2014,21(2):99-103.
[33]
Ver Elst KM,Spapen HD,Nguyen DN,et al.Cardiac troponins I and T are biological markers
of left ventricular dysfunction in septic shock[J].Clin Chem,2000,46(5):650-657.
[34]
Dinh W,Nickl W,Füth R,et al.High sensitive troponin T and heart fatty acid binding protein: novel biomarker in heart failure with normal ejection fraction?A cross-
sectional study[J].BMC Cardiovasc Disord,2011,11:41.
[35] Smathers RL,Petersen DR.The human fatty acid-
binding protein family:evolutionary divergences and functions[J].Hum Genomics,2011,5(3) :170-191.
[36]
Cubranic Z,Madzar Z,Matijevic S,et al.Diagnostic accuracy of heart fatty acid binding prote in(H-
FABP) and glycogen phosphorylase isoenzyme BB(GPBB) in diagnosis of acute myocardial infarction in patients with acute coronary syndrome[J].Biochem Med(Zagreb),2012,22(2):2 25-236.
[37] 王亚蓉,郭壮波,黄丽萍,等.三种心肌损伤标志物对早期急性心肌梗死的诊断价值[J].南方医科大学学报,2014,34(9):1347-1350.
[38] Zhang ZC,Dai HW,Yu YH,et efulness of heart-type fatty acid-
binding protein in patients with severe sepsis[J].J Crit Care,2012,27(4):415.
[39] Chen YX,Li CS.The prognostic and risk-stratified value of heart-type fatty acid-binding protein in septic patients in the emergency department[J].J Crit Care,2014,29(4):5 12-516.
[40] Jo YH,Kim K,Lee JH,et al.Heart-type fatty acid-
binding protein as a prognostic factor in patients with severe sepsis and septic shock[J].A m J Emerg Med,2012,30(9):1749-1755.。