最新双相障碍的神经生物学研究进展ppt课件
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–成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改 变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神 经再生等改变
神经营养失衡
神经营养因子 • 神经营养因子的作用
–维系神经元生长、分化和存活 –影响突触可塑性
• 神经营养失衡假说
–神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡， 最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突 触可塑性的异常
abnormal gene product
INHERITED DISEASE
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
RISK FACTOR 1
an enzyme is too slow ever since birth so it is hard to metabolize neurotransmitters when release is very fast
乙酰胆碱能 VS 去甲肾上腺素
平衡
正常- Ach能神经元 NE能神经元
异常
Ach能神经元过度活动 NE能降低
NE能神经元过度活动 Ach能降低
抑郁 躁狂
多巴胺递质代谢异常
➢ 抑郁症患者脑内DA功能降低 ➢ 躁狂发作时DA功能增高 ➢ 多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转
相躁狂 ➢ 多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经递质
神经递质
• 生物胺
– 5-羟色胺 – 去甲肾上腺素 – 多巴胺 –乙酰胆碱（Ach）能系统
• 谷氨酸 • γ-氨基丁酸
5-HT假说
➢ 双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人
➢ 血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5HT减少，摄取5-HT上调机能减弱
Plasma BPDNF levels decreased in BPD group and MD group compared with healthy controls (p=0.002, p=0.01, respectively); but no difference of plasma BDNF levels was found between BPD group and MD group (p=0.16)
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经递质、神经内分泌
神经内分泌功能失调
（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴 （HPA）
• HPA轴与抑郁发作之间有密切关系
• 抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分 泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮 质醇分泌抑制
• 约40%的抑郁患者呈现地米松抑郁试验 （dexamethasone depression test，DST） 阳性
双相障碍的神经生物学研究进 展
双相障碍临床诊断层次-现况与展 望
病因学？？？
病理生理？？
临床综合症的判断 症状的判断
内容提要
神经生物学概述 遗传
遗传因素研究
（一）家系研究
➢ 遗传度
80%（MDD 40%）
➢ 双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属中患双相Ⅰ型障碍者，较对照人群 高8-18倍；
➢ 约半数双相Ⅰ型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常 是重性抑郁障碍
RISK FACTOR 3
some of the wrong synapses were eliminated in adolescence
RISK FACTOR 5
nerves fire too fast when you take “speed”
RISK FACTOR 2
some neurons migrated too far during development in utero
R2 = 0.34
1600
0
1000 2000 3000 抑郁时间，以天计算
4000
Sheline YI et al. J Neurosci. 1999.
• BP患者的血清 BDNF浓度低于正 常对照
• 心境稳定剂具有激 活BDNF及其下游 的信号转导因子
BDNF in BD and MDD
BDNF expression levels decreased in both BPD group and MD group compared with healthy controls (p<0.001, p=0.02, respectively); and BDNF expression levels in BPD group were lower than those in MD group (p=0.004)
• 氯胺酮的故事
Y一氨基丁酸(GABA)
• 双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的 水平下降
• 抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平具 有抗抑郁及抗躁狂的作用
第二信使平衡失调
➢双相障碍—G蛋白活动异常增强
Gs功能亢进 Gp蛋白活性增强
抑郁相
躁狂相
碳酸锂对Gs、 Gp两种蛋白均有抑制作用 因此对情感活动由双相调节作用
（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴 （HPT）
➢部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低 下
➢甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和 躁狂的快速转换有关
（三）下丘脑－垂体－生长素轴
双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明 （desipramine）的反应降低
躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬 （baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况， 而此种情况在单相抑郁患者中不存在
严重的心境障碍与结构可塑性的 改变有关
300
灰质减少~40% 200
* *
100
Drevets WC et al. Nature.1997;386:824-827.
0 对照 双相障碍 单相障碍 n=21 n=21 n=17
抑郁患者海马体积的减小
2800
左侧海马 体积 (mm3)
2400 2000
➢ 如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍
➢ 若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到
50~75%
（二）双生子遗传 研究
➢ 同卵双生子的发 病一致率为40%
➢ 异卵双生子发病 一致率较低为 5.4%
➢ 遗传率为85-90%
（三）寄养子遗传研究
➢ 亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于 父母为正常人的寄养子
RISK FACTOR 4
nerves fire too fast when you see your mother
1-3 are inherited genetic “hits” - 4 & 5 are environmental “hits” expressed through abnormal genetic responses
Gene Expression
TNFRSF17
AZU1 C8A
CRIP1
CD7 KNG1 HLA-E
IL-1R2a CD27 PFC
PRLR KIR2DS1 IL-4
GBX2
IL-1R2
MS4A2
IL-4R
IL-5
ORM1/ORM2
IL-8Rb
……
abnormal gene
100% will develop the inherited disease (classical autosomal dominant pattern)
➢5-HT缺乏
➢神经生化基础（素质标记，不一定发病） ➢是躁狂发作和抑郁发作的共同基础
➢去甲肾上腺素
不
亢
足
进
抑郁
躁狂
乙酰胆碱（Ach）能系统
• 研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——毒 扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能 活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻， 抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常 对照人群中诱发抑郁发作
– 常见的神经营养因子
• 脑源性神经营养因子（BDNF） • 转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMP
response element binding protein，CREB）
神经可塑性假说
• 常见研究方法
– 尸脑 神经影像学 动物模型
抑郁状态下海马及相关结构 神经可塑性的改变:
前额叶皮质 Prefrontal cortex
障碍患者转为躁狂 ➢ 新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取 ➢ 能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作
谷氨酸
➢ 谷氨酸参与了抑郁障碍 （发作）的发生机制
➢ 双相障碍患者谷氨酸能系 统表现异常，这可能与额 叶皮质甘氨酸高亲和力、 NMDA受体（N-methylD-aspartic acid receptor）的下调和局部 脑区谷氨酸转化率的改变 有关
杏仁核 Amygdala
Ref:24th CINP, Paris/June.21-25/2004
海马 Hippocampus
抑郁状态下的神经细胞萎缩
大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前 (A) 后 (B) 的变化
A
B
Watanabe et al Brain Res 1992;588:341-5
应激和抗抑郁药对海马神经元的作用
➢ 患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障 碍患病率高于正常寄养子亲生父母
（四）分子遗传学
心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和X性染色体
多基因遗传 1. 连锁研究 ➢ 18、21、22、12号等染色体 2.关联研究 ➢ 5-HT转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基 因、单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因 、 clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相 关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因 3.GWAS
分子遗传学研究
• 目前正处于瓶颈
– 结果众多 – 多基因遗传，与环境交互作用 – 研究一致性差
• 样本的分类 • 研究方法的拓展 • 新的假说 • 与其他学科结合
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经可塑性与神经营养失衡
• 神经可塑性的概念
–大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过 程，涉及神经元结构和功能的多种变化
表观遗传学
➢ 某些特定基因启动子区的甲基化状态
表观遗传学研究
• 生活事件 • DNA甲基化及组蛋白修饰 • 具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者
抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为 • S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine, SAM）
的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可 导致双相障碍患者转躁。 • 表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的 关联 • 丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等 最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα4基 因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而 引起基因表达上调
• Schizophrenia may be more closely tied to central nervous system (CNS) autoimmune processes (i.e.,multiple sclerosis) than is bipolar disorder
• Bipolar disorder is a highly heterogeneous condition.
MDD Allele 9
± － － －
Genetic Correlation
Schizophrenia 15%
Depressive Disorders 10%
Bipolar Disorders
Lee SH, Ripke S, Neale BM et al (2013) Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 45(9):984–
➢ 5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA 浓度越低，抑郁程度越重
去甲肾上腺素递质代谢异常
➢ BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低 于健康对照人群
➢ 转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高 ➢ 酪氨酸羟化酶（ NE合成的限速酶）有助控制躁狂症
状，并可能导致轻度的抑郁
5-羟色胺 VS 去甲肾上腺素
4-2
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
5-HT related Gene
5-HTT 2nd intron VNTR
5-HT2A T102C 5-HT2C C12G 5-HT6 C267T
5-HT7 G3217A
BD Allele 12
－ ＋ － ＋
神经营养失衡
神经营养因子 • 神经营养因子的作用
–维系神经元生长、分化和存活 –影响突触可塑性
• 神经营养失衡假说
–神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡， 最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突 触可塑性的异常
abnormal gene product
INHERITED DISEASE
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
RISK FACTOR 1
an enzyme is too slow ever since birth so it is hard to metabolize neurotransmitters when release is very fast
乙酰胆碱能 VS 去甲肾上腺素
平衡
正常- Ach能神经元 NE能神经元
异常
Ach能神经元过度活动 NE能降低
NE能神经元过度活动 Ach能降低
抑郁 躁狂
多巴胺递质代谢异常
➢ 抑郁症患者脑内DA功能降低 ➢ 躁狂发作时DA功能增高 ➢ 多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转
相躁狂 ➢ 多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经递质
神经递质
• 生物胺
– 5-羟色胺 – 去甲肾上腺素 – 多巴胺 –乙酰胆碱（Ach）能系统
• 谷氨酸 • γ-氨基丁酸
5-HT假说
➢ 双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人
➢ 血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5HT减少，摄取5-HT上调机能减弱
Plasma BPDNF levels decreased in BPD group and MD group compared with healthy controls (p=0.002, p=0.01, respectively); but no difference of plasma BDNF levels was found between BPD group and MD group (p=0.16)
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经递质、神经内分泌
神经内分泌功能失调
（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴 （HPA）
• HPA轴与抑郁发作之间有密切关系
• 抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分 泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮 质醇分泌抑制
• 约40%的抑郁患者呈现地米松抑郁试验 （dexamethasone depression test，DST） 阳性
双相障碍的神经生物学研究进 展
双相障碍临床诊断层次-现况与展 望
病因学？？？
病理生理？？
临床综合症的判断 症状的判断
内容提要
神经生物学概述 遗传
遗传因素研究
（一）家系研究
➢ 遗传度
80%（MDD 40%）
➢ 双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属中患双相Ⅰ型障碍者，较对照人群 高8-18倍；
➢ 约半数双相Ⅰ型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常 是重性抑郁障碍
RISK FACTOR 3
some of the wrong synapses were eliminated in adolescence
RISK FACTOR 5
nerves fire too fast when you take “speed”
RISK FACTOR 2
some neurons migrated too far during development in utero
R2 = 0.34
1600
0
1000 2000 3000 抑郁时间，以天计算
4000
Sheline YI et al. J Neurosci. 1999.
• BP患者的血清 BDNF浓度低于正 常对照
• 心境稳定剂具有激 活BDNF及其下游 的信号转导因子
BDNF in BD and MDD
BDNF expression levels decreased in both BPD group and MD group compared with healthy controls (p<0.001, p=0.02, respectively); and BDNF expression levels in BPD group were lower than those in MD group (p=0.004)
• 氯胺酮的故事
Y一氨基丁酸(GABA)
• 双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的 水平下降
• 抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平具 有抗抑郁及抗躁狂的作用
第二信使平衡失调
➢双相障碍—G蛋白活动异常增强
Gs功能亢进 Gp蛋白活性增强
抑郁相
躁狂相
碳酸锂对Gs、 Gp两种蛋白均有抑制作用 因此对情感活动由双相调节作用
（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴 （HPT）
➢部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低 下
➢甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和 躁狂的快速转换有关
（三）下丘脑－垂体－生长素轴
双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明 （desipramine）的反应降低
躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬 （baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况， 而此种情况在单相抑郁患者中不存在
严重的心境障碍与结构可塑性的 改变有关
300
灰质减少~40% 200
* *
100
Drevets WC et al. Nature.1997;386:824-827.
0 对照 双相障碍 单相障碍 n=21 n=21 n=17
抑郁患者海马体积的减小
2800
左侧海马 体积 (mm3)
2400 2000
➢ 如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍
➢ 若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到
50~75%
（二）双生子遗传 研究
➢ 同卵双生子的发 病一致率为40%
➢ 异卵双生子发病 一致率较低为 5.4%
➢ 遗传率为85-90%
（三）寄养子遗传研究
➢ 亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于 父母为正常人的寄养子
RISK FACTOR 4
nerves fire too fast when you see your mother
1-3 are inherited genetic “hits” - 4 & 5 are environmental “hits” expressed through abnormal genetic responses
Gene Expression
TNFRSF17
AZU1 C8A
CRIP1
CD7 KNG1 HLA-E
IL-1R2a CD27 PFC
PRLR KIR2DS1 IL-4
GBX2
IL-1R2
MS4A2
IL-4R
IL-5
ORM1/ORM2
IL-8Rb
……
abnormal gene
100% will develop the inherited disease (classical autosomal dominant pattern)
➢5-HT缺乏
➢神经生化基础（素质标记，不一定发病） ➢是躁狂发作和抑郁发作的共同基础
➢去甲肾上腺素
不
亢
足
进
抑郁
躁狂
乙酰胆碱（Ach）能系统
• 研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——毒 扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能 活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻， 抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常 对照人群中诱发抑郁发作
– 常见的神经营养因子
• 脑源性神经营养因子（BDNF） • 转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMP
response element binding protein，CREB）
神经可塑性假说
• 常见研究方法
– 尸脑 神经影像学 动物模型
抑郁状态下海马及相关结构 神经可塑性的改变:
前额叶皮质 Prefrontal cortex
障碍患者转为躁狂 ➢ 新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取 ➢ 能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作
谷氨酸
➢ 谷氨酸参与了抑郁障碍 （发作）的发生机制
➢ 双相障碍患者谷氨酸能系 统表现异常，这可能与额 叶皮质甘氨酸高亲和力、 NMDA受体（N-methylD-aspartic acid receptor）的下调和局部 脑区谷氨酸转化率的改变 有关
杏仁核 Amygdala
Ref:24th CINP, Paris/June.21-25/2004
海马 Hippocampus
抑郁状态下的神经细胞萎缩
大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前 (A) 后 (B) 的变化
A
B
Watanabe et al Brain Res 1992;588:341-5
应激和抗抑郁药对海马神经元的作用
➢ 患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障 碍患病率高于正常寄养子亲生父母
（四）分子遗传学
心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和X性染色体
多基因遗传 1. 连锁研究 ➢ 18、21、22、12号等染色体 2.关联研究 ➢ 5-HT转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基 因、单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因 、 clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相 关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因 3.GWAS
分子遗传学研究
• 目前正处于瓶颈
– 结果众多 – 多基因遗传，与环境交互作用 – 研究一致性差
• 样本的分类 • 研究方法的拓展 • 新的假说 • 与其他学科结合
内容提要
神经生物学概述 遗传、神经发育
神经可塑性与神经营养失衡
• 神经可塑性的概念
–大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过 程，涉及神经元结构和功能的多种变化
表观遗传学
➢ 某些特定基因启动子区的甲基化状态
表观遗传学研究
• 生活事件 • DNA甲基化及组蛋白修饰 • 具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者
抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为 • S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine, SAM）
的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可 导致双相障碍患者转躁。 • 表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的 关联 • 丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等 最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα4基 因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而 引起基因表达上调
• Schizophrenia may be more closely tied to central nervous system (CNS) autoimmune processes (i.e.,multiple sclerosis) than is bipolar disorder
• Bipolar disorder is a highly heterogeneous condition.
MDD Allele 9
± － － －
Genetic Correlation
Schizophrenia 15%
Depressive Disorders 10%
Bipolar Disorders
Lee SH, Ripke S, Neale BM et al (2013) Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 45(9):984–
➢ 5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA 浓度越低，抑郁程度越重
去甲肾上腺素递质代谢异常
➢ BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低 于健康对照人群
➢ 转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高 ➢ 酪氨酸羟化酶（ NE合成的限速酶）有助控制躁狂症
状，并可能导致轻度的抑郁
5-羟色胺 VS 去甲肾上腺素
4-2
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
5-HT related Gene
5-HTT 2nd intron VNTR
5-HT2A T102C 5-HT2C C12G 5-HT6 C267T
5-HT7 G3217A
BD Allele 12
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