氟伐他汀在糖尿病肾病中的应用进展

氟伐他汀在糖尿病肾病中的应用进展
邵珠林
【摘要】氟伐他汀对糖尿病肾病(DN)的保护作用是通过多条途径来实现的,其可以通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶从而抑制胆固醇的合成,进而改善高脂血症,对肾脏间接产生保护作用.另外,氟伐他汀也可以通过抑制肾脏系膜细胞增殖和调控肾脏细胞外基质积聚,抑制炎性反应,调节肾脏血流,改善内皮细胞功能,减轻肾小管间质损伤,抗氧化及免疫调节等发挥非降脂依赖的肾脏保护作用来延缓DN的进展,为DN的药物防治提供了一个重要靶点.%The protective effect of fluvastatin on diabetic nephropathy( DN )is achieved through a variety of ways,such as reducing cholesterol synthesis through inhibition of HMG-CoA( 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA )reductase thus to improve hyperlipidaemia,which protects kidney indirectly. Besides,fluvastatin can also inhibit the proliferation of mesangial cells and regulate the extracellular matrix accumulation, restrain the inflammatory responses, accommodate the renal blood flow, improve the endothelial function, as well as reduce the interstitial injury,offer antioxidant and immune-regulation functions. All these ways play a non-lipid-low-ering-dependent renal protective role to delay the progress of DN, providing an important target of drug prevention and treatment for DN.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2012(018)001
【总页数】4页(P130-133)
【关键词】糖尿病肾病;降血脂药;氟伐他汀
【作者】邵珠林
【作者单位】福建医科大学福总临床医学院,福州,350025
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症，是当
今世界上导致终末期肾病的主要因素，成为严重危害人类生活乃至生命健康的一种重要疾病。

以往对DN使用他汀类药物大多基于其调节血脂的作用，随着对他汀
类药物的深入研究，其对肾脏的非依赖调脂的保护作用越来越受到人们的重视。

目前国内外常用的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等。

现就氟伐他汀在DN防治中的作用及其可能机制综述如下。

1 氟伐他汀药物概述
氟伐他汀通过对胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制作用减少细胞内胆固醇的生物合成，进而反馈上调细胞表面低密度脂蛋白受体表达，促使血浆中低密度脂蛋白清除，降低低密度脂蛋白水平，还可抑制肝脏合成载脂蛋白B100，从而减少富含三酰甘油脂蛋白的合成和分泌，并使高密度脂蛋白胆固醇水平轻度升高［1］;另一方面，氟伐他汀可以减少甲羟戊酸通路的中间产物类异戊二烯化合物的生成，抑制小分子GTP结合蛋白的异戊二烯化修饰，而小G蛋白的异戊二烯化修饰是其转译后具有生物活性所必需的，它参与了细胞生长增殖、炎性反应及细胞外信号向核内的传递等多种细胞内信号传递系统，进而影响细胞外信号向核内转导的一系列细胞活动，从而发挥调脂作用外的多效作用。

2 氟伐他汀对DN的防治机制
2．1 降脂依赖的肾保护作用糖尿病常伴有脂代谢紊乱，脂代谢异常与DN发生、发展密切相关，在糖尿病早期即存在较明显的脂代谢紊乱，尤其是血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平升高是DN发生、发展的独立高危因素，载脂蛋白B参
与体内极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的代谢过程，与DN发病密
切相关。

数据显示，三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B的升高与尿白
蛋白排泄率呈正相关，说明高血脂在促进蛋白尿排泄、加重肾脏损害中起到重要作用［1］。

有研究表明，氟伐他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶能
显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白水平(分别为16%、25%、22%)，有良好的耐受性，且对肌肉和肾脏功能无不良反应［2］。

学者根据高脂血症和肾脏的密切相关，推断他汀类药物通过降低血清中的低密度脂蛋白胆固醇水平，进一步减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管襻内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标。

因此，他汀类药物可以通过调节体循环的血脂水平，间接地发挥肾脏保护作用［3-5］。

2．2 非降脂依赖的肾保护作用
2．2．1 抑制系膜细胞增殖和调控细胞外基质积聚DN的主要病理特征为肾小球
系膜细胞增殖、系膜基质增宽、基底膜增厚、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)堆积以及由此引起的肾小球硬化。

对DN肾小球系膜细胞增殖及ECM积聚
的影响是氟伐他汀发挥直接肾脏保护作用的重要途径之一。

Gojo等［6］发现，
在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，法舒地尔和氟伐他汀能减少糖尿病小鼠的白蛋白尿，这一肾脏保护作用与抑制Rho/Rho相关的卷曲蛋白激酶活性有关。

用高糖培养的系膜细胞局部血管紧张素Ⅱ含量增加，而血管紧张素Ⅱ可以减少胶原酶的产生，使ECM降解减少，最终导致肾小球硬化。

研究者认为高糖和血管紧张素Ⅱ的独立或协同作用可激活酪氨酸蛋白激酶2/信号转导因子、转录激活因子1(signal
transductors and activator of transcription 1，STAT1)和STAT3信号通路，刺激Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白分泌，导致 ECM 积聚［7-8］。

同时，Shi等［9］发现，在高糖培养下的糖尿病小鼠系膜细胞中酪氨酸蛋白激酶2、STAT1、STAT3、酪氨酸磷酸酶2等各种调节蛋白的磷酸化水平显著升高，而在高糖下加入了氟伐他汀的系膜细胞组中其磷酸化水平则被抑制，由此推测，氟伐他汀可以通过调节酪氨酸蛋白激酶2/STAT1和STAT3信号通路的磷酸化作用、抑制系膜细胞增殖，参与肾脏的保护性作用。

众多研究表明，高糖下肾脏细胞可通过多种途径促进转化生长因子
β(transforming growth factor-β，TGF-β)的合成与分泌，TGF-β在DN发病和发展中起重要作用。

糖尿病时TGF-β过表达可通过促进ECM成分合成，抑制降解ECM成分的酶类合成等机制参与肾小球肥大和ECM进行性积聚的过程。

结缔组织生长因子是TGF-β的下游因子，介导TGF-β促纤维化作用，发现结缔组织生长因子可通过增加基质金属蛋白酶2、TIMP-1和TIMP-3抑制人系膜细胞基质降解，氟伐他汀可以通过抑制结缔组织生长因子表达和(或)抑制结缔组织生长因子介导的ECM生成但不影响TGF-β的其他生理作用，因而成为治疗包括DN在内的肾脏纤维化疾病的研究热点［10］。

李英等［11］也发现氟伐他汀可抑制高糖环境中SD大鼠肾小球系膜细胞胞外信号调节激酶活性、降低TGF-β mRNA水平，减少Ⅳ型胶原含量等，从而发挥其非降脂相关的肾保护作用。

2．2．2 抑制炎性反应炎性细胞和肾固有细胞合成和分泌多种炎性介质，在肾脏病发生、发展中起关键作用。

氟伐他汀可通过抑制各种炎性介质的产生、炎性细胞的活化、迁移而发挥抗炎作用。

C反应蛋白是机体受到损伤或发生各种急慢性炎症后的一种敏感反应蛋白，主要是由脂肪细胞分泌的白细胞介素6以及肿瘤坏死因子α刺激肝脏合成。

近年来发现糖尿病患者血清中C反应蛋白水平明显升高，且与糖尿病血管病变密切相关。

C反应蛋白作为一种急性时相反应蛋白，也作为一种
炎性因子参与DN的发生、发展，氟伐他汀因降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子α
的抗炎效应而减轻微量白蛋白尿和改善肾功能，该作用不依赖氟伐他汀的降血脂效应［12-13］。

在DN肾组织病变周围常有大量单核/巨噬细胞和多种炎性介质，如血管细胞黏附
分子1、白细胞介素6、白细胞介素8、单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子等的
浸润，活化的单核/巨噬细胞可促进补体的激活和炎性反应而损害肾脏功能，是
DN发病和发展过程中的最主要炎性细胞。

然而，在单核细胞向局部组织的浸润过程中，必需有单核细胞趋化蛋白1的参与，而单核细胞趋化蛋白1基因启动子上
含核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)结合位点。

DN 时高糖环境和活化的肾
素-血管紧张素均可激活肾组织及外周血单个核细胞中NF-κB。

最新研究发现，缺失NF-κB亚单位基因的大鼠对链脲佐菌素诱导的糖尿病有明显的抵抗性［14］。

由此推测，NF-κB的异常活化可能是引起单核细胞趋化蛋白1表达增加并介导
DN发病、发展的重要因素。

同时，有研究发现，氟伐他汀能有效降低肾组织中
NF-κB活性，从而下调单核细胞趋化蛋白1基因表达，抑制DN过程的炎性反应［15］。

因此，选择性抑制NF-κB活化可能成为防治DN的一个新靶点。

对于这一过程的具体机制尚不完全清楚，可能与其抑制小 GTP蛋白(Ras、Rho等)引起的丝裂原激活蛋白激酶家族通路级联活化有关。

2．2．3 改善内皮细胞功能和调节肾脏血流内皮细胞是肾小球固有细胞之一，具有复杂的生理功能，能分泌一氧化氮、内皮素、血管紧张素Ⅱ等多种血管活性物质，在保持血管张力、抑制血小板聚集、降低内皮通透性及减少黏附分子表达等多方面发挥着重要作用。

内皮细胞生长因子是一种内皮分裂因子和有效的血管通透性因子，主要作用于内皮细胞，维持正常肾小球内皮及窗孔功能，调节肾微血管及肾大血管重塑，保持内皮细胞的完整性。

有证据表明，内皮细胞生长因子可直接参与DN
的发病，在DN早期表达明显上调，并可促进肾小球ECM的聚积，给予抗内皮细
胞生长因子抗体能减轻肾小球基底膜的增厚和系膜扩张［16］。

研究证实了氟伐
他汀可以减少尿蛋白及尿内皮细胞生长因子的排泄，减少内皮细胞通透性，起到保护肾功能的作用［17］。

一氧化氮是人体内最重要的血管舒张因子之一，通过增
加血管平滑肌及其周围细胞的环磷酸鸟苷浓度使血管舒张，在维持肾脏血流灌注和肾小球滤过中有着重要的作用。

DN病程中高糖使内皮素的基因和蛋白表达在肾组织中均明显增加，受体亦有所上调，而内皮素是一种强有力的缩血管物质，可对抗一氧化氮的舒张血管作用，使肾小球入球动脉和出球动脉血管收缩，增加肾脏血管阻力，肾脏血浆流量和肾小球滤过率发生改变，加速肾脏损伤作用。

Mason［18］发现他汀类药物可以上调和稳定内皮细胞一氧化氮合酶，增加一氧化氮的产生，从而起到改善肾脏血流量的作用。

另外，一氧化氮还可抑制血小板及白细胞对内皮细胞的黏附，起到抗血栓核细胞增殖的作用，从而维持良好的血管张力和血流动力学状态。

2．2．4 减轻肾小管间质损伤 DN的基本病理特征除了肾小球病变外还包括肾小管间质的改变及其纤维化。

新近研究发现，DN肾小管间质改变可先于肾小球病变，肾小管间质的损伤与DN肾功能的恶化密切相关。

近年来对肾间质纤维化的研究
表明，肾小管上皮细胞在病理条件下可以转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞是一种处于激活状态的细胞，它同时具有成纤维细胞和肌细胞的特性，可同时表达波形蛋白、α平滑肌肌动蛋白，并分泌大量ECM，促发肾间质纤维化［19］。

核蛋白
c-Fos和c-Jun是原癌基因编码的产物，两者结合形成的异二聚体活化蛋白1和DNA有强大亲和力，能与位于某些基因启动子上游的TPA反应元件或cAMP反
应元件结合，促进多种基因的表达［20］。

由于 TGF-β基因启动子上游含有异二聚体活化蛋白结合位点，糖尿病肾脏TGF-β表达增加极可能与异二聚体活化蛋白
有关，研究发现，2型糖尿病大鼠TGF-β蛋白表达主要分布在近端小管和远端小
管及集合管细胞质中，肾小球表达较少，对2型糖尿病大鼠给予小剂量氟伐他汀
治疗6周，可明显下调肾小管间质中活化蛋白1(c-Fos/c-Jun)和 TGF-β1表达，
从而减轻肾功能恶化程度［21］。

氟伐他汀对其减轻DN肾小管间质损伤可能的
机制为抑制小G蛋白异戊二烯化，从而影响重要蛋白分子的活性及细胞因子的表达。

2．2．5 抗氧化作用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是活性氧簇产生的最重要机制，糖尿病状态下，高血糖激活细胞内蛋白激酶C信号转导途径，而蛋
白激酶C可再进一步活化巨噬细胞和非巨噬细胞中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷
酸磷酸氧化酶，机体氧化作用增强;另一方面机体抗氧化(如氧化歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶)能力下降使活性氧簇在体内过多积聚，过多的自由基可
激活多元醇途径、糖基化终末产物途径、蛋白激酶C途径，这些又能够促进自由
基生成，因此形成恶性循环，共同促进DN的发生、发展。

他汀类药物除了能降
低血浆胆固醇水平外，还可以明显减少血管紧张素Ⅱ1型受体基因的表达，抑制Rac-1，从而减少活性氧簇的产生，这些研究都证明了他汀类药物的抗氧化作用［22］。

国内学者也发现，氟伐他汀治疗后，糖尿病大鼠的丙二醛、蛋白羰基化
合物水平均明显降低，而氧化歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶及总抗氧化力活性也明显改善。

提示氟伐他汀可改善糖尿病大鼠肾脏前氧化应激和羰基应激，并提高其抗氧化能力［23］。

2．2．6 保护足细胞作用近年来，随着对肾小球滤过屏障的深入研究，作为肾小球滤过屏障的重要结构成分的足细胞在DN发生、发展中的作用越来越受到重视。

DN过程中代谢紊乱和血流动力学异常可能通过氧化应激和自由基的产生介导足细胞的损伤。

DN时足细胞表面标志蛋白丢失、足细胞凋亡以及分泌血管内皮细胞生长因子的增加等均可使蛋白尿增加、基底膜增厚、ECM堆积及肾衰竭，而他汀类
药物可对高糖环境下的足细胞发挥特殊的保护作用［24］。

Shibata等［25］也
研究证实氟伐他汀可以抑制小鼠足细胞足突的凋亡和其标志蛋白nephrin、
podoein的减少，抑制足细胞骨架蛋白F-aetin的重组，保护足细胞。

这一作用
与氟伐他汀调节Rho/Rho相关的卷曲蛋白激酶通路有关。

2．2．7 免疫调节作用在器官移植过程中，有学者发现氟伐他汀具有调节免疫的作用，包括作用于各种免疫细胞(主要是T细胞和单核细胞)的聚集、分化、增殖、分泌活动。

内皮细胞中，氟伐他汀预处理可以抑制由干扰素刺激诱导的Ⅱ类反式激活因子mRNA的表达，而Ⅱ类反式激活因子是内皮细胞表面主要组织相容性抗原复合物Ⅱ表达过程中的一种重要的转录因子，并因此抑制了细胞表面组织相容性抗原复合物Ⅱ类分子的表达［26］，这种抑制作用主要发生在组织相容性抗原复合
物Ⅱ的转录水平，但确切机制还不清楚。

3 结语
氟伐他汀对DN的保护作用是通过多条途径来实现的。

除了传统的降脂作用外，
氟伐他汀还可以抑制肾脏系膜细胞增殖，调控ECM积聚，减少炎性反应，调节肾脏血流，改善内皮细胞功能，减轻肾小管间质损伤，并能有效地调节机体氧化-抗
氧化能力及免疫平衡等发挥非降脂依赖的肾脏保护作用来延缓DN的进展。

与其
他他汀类药物相比具有较好的耐受性，肌炎和横纹肌溶解症等不良反应均明显减少，为DN的药物防治提供了一个重要靶点。

虽然有关机制尚需进一步研究，但氟伐
他汀在糖尿病肾脏疾病防治中的有益作用是值得重视的，开辟了DN治疗的新途径。

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