万古霉素在儿科应用问题的探讨
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海 峡药学 ２０１８年 第 ３０卷 第 ４期
万古霉素在儿科应用 问题 的探讨
蔡华晶 ，柯鹏颉 ，张惠玲 ，邓本勇 （１．福建省福州儿童 医院 福州 ３５０００５；２．福州市市场监管监测服务 中心 药 品监测 科 福 州 ３５０００１）
摘要 ：万古霉素作为特殊使用级抗茵药物，在重症感染患儿的治疗中发挥重要作用。但是儿科应用万古霉素仍存在若干ｆ＊－Ｉ题，尤其儿童使用万 古霉素发生不 良反 应方面 ，有其特殊性。 关 键 词 ：万古霉素 ；儿科 ；不良反 应 中图分类号 ：Ｒ９６９．４ 文献标 识码 ：Ｂ 文章编号 ：１００６ ３７６５（２０１８）－０４－０７０７６－０１０４－０２
目前万古霉素在儿科 中的研究 多集 中在新生儿 的药代 动 力学 、血药浓 度监 测方 面Ｈ 。儿 童使 用 万古 霉 素引起 的 不 良反应 尚未 引起 足够 的重视 ，儿 童使用万 古霉素 的不 良反 应 也是 以个案 报道 多见 ，如药 物 热 ．７ 、红 人 综 合征 Ｊ、肾 损 伤 、耳毒性 ｕ 等等 。 １．１ 儿童使 用万古 霉素 的剂量 问题 儿—４次静 脉滴 注或 １次 １５ｍｇ·ｋｇ～，每 ６ｈ １次 ， 静脉滴 注。新 生儿每次给药剂 量 １０～１５ｍｇ·ｋｇ～，出生 １周 内的新 生儿每 １２ｈ给 药 １次 ，出生 １周 一１个 月 的新生 儿 每 ８ｈ给药 １次 ，每次静脉滴 注时 间大于 ６０ｍｉｎ… 。虽然 儿童剂 量 与成人不 同，但是 都要求静滴时 间在 ６０ｍｉｎ以上 ，以避免 不 良反 应 的 发 生 。
但是 ，对于新生 儿 、儿 童 ＩＣＵ患者 等人群 中的研究 均证 实 ，对于部分患者 而言 ，沿用 的万古霉 素剂量无法使其达 到指南推 荐的理想血 药谷浓 度 （１０～２０ｍｇ·Ｌ ），提示 在这 些人群 中 ，需 要调 整剂 量 。蒋 樾廉 等人 的研究 也 表 明 ，万 古霉 素药 品说明书推荐 ４０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）剂量 只有 ６０％ 的患儿 谷浓度达 到了有效的治疗浓度 （５ｍｇ·Ｌ ），１０％ 的患 儿达 到 了 目前认 为治疗 严重感 染所 需要 的浓 度 （１５—２０ｍｇ·Ｌ ）。 另有研究 表明 ，在 ＩＣＵ中的患儿加大万古霉素 的使 用剂量 至 ６０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），疗 效 提高 的 同时不 良反应 发 生率 并 未增 加 。所 以对于新生儿或者 ＩＣＵ的患者 ，不能单纯 以血药浓 度 １５—２０ｍｇ·Ｌ 为指 标 ，而应 根 据患儿 实 际情况 决定 用药 的剂 量 。 １．２ 血药 浓度监测方面 近年 随着制作 工艺的改进 、药物纯 度 的提 升 ，药物所引起 的耳 、肾毒性与万古霉 素使 用剂量的关 系不再密切 ，且万古 霉素剂量与血药浓度 的线性关 系已经 明确 ，临床 中不需要常规进 行 ＴＤＭ １７］。但是 儿童 （尤其 是新 生儿 ）由于肝肾功能 不成熟 ，且具 有与 年龄体 重相 关 引的独 特的药代 动力学 特点 ，加之万 古霉素 的肾毒性 及治疗 窗较窄
另外 ，因静 脉给药是儿 童常用 的给药 方式 之一 。静脉输 液导致 的静 脉炎 也是 儿科 需要 关 注 的不 良反应 之一 。美 国 ＡＳＨＰ、ＩＤＳＡ、ＳＩＤＰ联合发表 的关 于成 人患者 万古霉 素治疗监 测的立场声 明 中指出 ，发热 、寒 战 和静脉 炎是 万古 霉素最 常见的不 良反应 。万古霉素 的刺激性极 强 ，易 引起静脉 炎 ，严 重者导 致血栓性静 脉炎 ，但是关 于万古霉 素致血 栓性静脉 炎 的报道却相 当罕见 ，尤其国 内未有儿童相关 的专篇 报道 。 １．３．２ 新 生儿人群的特殊 性 ：新生 儿感 染性疾 病 发生率 高 ， 而且通常症状 比较 重 ，重症 感染 的新生 患儿 （年龄 ＜２８ｄ）万 古 霉索 的 清 除 率 明显 低 于 非 新 生 患 儿 （（２．９４±３．７０）ｖｓ （４．０９±３．５８）ｍＩＭ（ｍｉｎ·ｋｇ），Ｐ＜０．０５］ Ｊ，且新 生儿 高谷浓 度 比低谷浓度更容易发生 肾毒性 ；新生儿个体差异很 大 ，谷浓 度 与给药剂量并没有很好 的线性关 系。所 以 ，在新生儿 病房 ， 临床医师若 要像 ＰＩＣＵ那样 大剂量 超说 明书使用 万古 霉素 时 一 定要规范慎重 ，同时应该密切监测患儿 的肾功能情 况 ］。
等原 因，建议 儿童须进行治疗药物监测 ，尤其在重症感染患儿 更应该常规监测万古 霉素血药浓度 ，以能确保疗效 ，减少不 良 反应 。 １．３ 万古霉素在儿科 的不 良反 应情 况 １．３．１ 不 良反应 的类别差异 ：万古霉素儿科 肾毒性 的报道 比 较少见 。除 了以往公认 的 肾毒性外 ，儿科 还应重 视听 力损伤 和肝功能损伤 。游亚兰 的报道显示 ，儿 童使用 万古霉素 不 良反应 以转 氨酶 升 高为 主 ，肾毒 性 较 轻。张 海 霞 等 收集 ２３５例儿 童万 古霉素 血药浓 度 与不 良反应 分析 ，发 现不 良反 应总发生率 为 １６．６％。主要 发 生的 不 良反应 为肝 功 能损 害 及听力损害 ，发生率分别为 ９．４％ 、６．８％ ，均显 著高 于肾功 能 损害发生率 ，所 以儿科使用万古霉 素的患儿建议 常规监测 肝 功 能 ，新 生 儿更 需 注 意 监 测 听 力 。
万古霉 素作 为特殊使 用级抗菌药 物 ，适用于 耐甲氧西 林 金黄色葡萄球菌及其他 Ｇ 菌所 致 的严重感 染 ，如败血 症 、感 染性 心 内膜炎 、骨髓 炎等 ，虽然 它在 重症 感染患儿 中的应用 越 来越 广泛 引，但是儿科 应用万古霉素仍存在若 干问题 。因儿 童属 于需要关注 的特殊人群之一 ，个体差异 比较 大 ，用药特 点 也与成人有 明显差 异 ，现就万古 霉素在儿 科应用 的问题及 特 殊 性 进 行 探 讨 。 １ 万古霉素在儿 科的应用情况
万古霉素在儿科应用 问题 的探讨
蔡华晶 ，柯鹏颉 ，张惠玲 ，邓本勇 （１．福建省福州儿童 医院 福州 ３５０００５；２．福州市市场监管监测服务 中心 药 品监测 科 福 州 ３５０００１）
摘要 ：万古霉素作为特殊使用级抗茵药物，在重症感染患儿的治疗中发挥重要作用。但是儿科应用万古霉素仍存在若干ｆ＊－Ｉ题，尤其儿童使用万 古霉素发生不 良反 应方面 ，有其特殊性。 关 键 词 ：万古霉素 ；儿科 ；不良反 应 中图分类号 ：Ｒ９６９．４ 文献标 识码 ：Ｂ 文章编号 ：１００６ ３７６５（２０１８）－０４－０７０７６－０１０４－０２
目前万古霉素在儿科 中的研究 多集 中在新生儿 的药代 动 力学 、血药浓 度监 测方 面Ｈ 。儿 童使 用 万古 霉 素引起 的 不 良反应 尚未 引起 足够 的重视 ，儿 童使用万 古霉素 的不 良反 应 也是 以个案 报道 多见 ，如药 物 热 ．７ 、红 人 综 合征 Ｊ、肾 损 伤 、耳毒性 ｕ 等等 。 １．１ 儿童使 用万古 霉素 的剂量 问题 儿—４次静 脉滴 注或 １次 １５ｍｇ·ｋｇ～，每 ６ｈ １次 ， 静脉滴 注。新 生儿每次给药剂 量 １０～１５ｍｇ·ｋｇ～，出生 １周 内的新 生儿每 １２ｈ给 药 １次 ，出生 １周 一１个 月 的新生 儿 每 ８ｈ给药 １次 ，每次静脉滴 注时 间大于 ６０ｍｉｎ… 。虽然 儿童剂 量 与成人不 同，但是 都要求静滴时 间在 ６０ｍｉｎ以上 ，以避免 不 良反 应 的 发 生 。
但是 ，对于新生 儿 、儿 童 ＩＣＵ患者 等人群 中的研究 均证 实 ，对于部分患者 而言 ，沿用 的万古霉 素剂量无法使其达 到指南推 荐的理想血 药谷浓 度 （１０～２０ｍｇ·Ｌ ），提示 在这 些人群 中 ，需 要调 整剂 量 。蒋 樾廉 等人 的研究 也 表 明 ，万 古霉 素药 品说明书推荐 ４０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）剂量 只有 ６０％ 的患儿 谷浓度达 到了有效的治疗浓度 （５ｍｇ·Ｌ ），１０％ 的患 儿达 到 了 目前认 为治疗 严重感 染所 需要 的浓 度 （１５—２０ｍｇ·Ｌ ）。 另有研究 表明 ，在 ＩＣＵ中的患儿加大万古霉素 的使 用剂量 至 ６０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），疗 效 提高 的 同时不 良反应 发 生率 并 未增 加 。所 以对于新生儿或者 ＩＣＵ的患者 ，不能单纯 以血药浓 度 １５—２０ｍｇ·Ｌ 为指 标 ，而应 根 据患儿 实 际情况 决定 用药 的剂 量 。 １．２ 血药 浓度监测方面 近年 随着制作 工艺的改进 、药物纯 度 的提 升 ，药物所引起 的耳 、肾毒性与万古霉 素使 用剂量的关 系不再密切 ，且万古 霉素剂量与血药浓度 的线性关 系已经 明确 ，临床 中不需要常规进 行 ＴＤＭ １７］。但是 儿童 （尤其 是新 生儿 ）由于肝肾功能 不成熟 ，且具 有与 年龄体 重相 关 引的独 特的药代 动力学 特点 ，加之万 古霉素 的肾毒性 及治疗 窗较窄
另外 ，因静 脉给药是儿 童常用 的给药 方式 之一 。静脉输 液导致 的静 脉炎 也是 儿科 需要 关 注 的不 良反应 之一 。美 国 ＡＳＨＰ、ＩＤＳＡ、ＳＩＤＰ联合发表 的关 于成 人患者 万古霉 素治疗监 测的立场声 明 中指出 ，发热 、寒 战 和静脉 炎是 万古 霉素最 常见的不 良反应 。万古霉素 的刺激性极 强 ，易 引起静脉 炎 ，严 重者导 致血栓性静 脉炎 ，但是关 于万古霉 素致血 栓性静脉 炎 的报道却相 当罕见 ，尤其国 内未有儿童相关 的专篇 报道 。 １．３．２ 新 生儿人群的特殊 性 ：新生 儿感 染性疾 病 发生率 高 ， 而且通常症状 比较 重 ，重症 感染 的新生 患儿 （年龄 ＜２８ｄ）万 古 霉索 的 清 除 率 明显 低 于 非 新 生 患 儿 （（２．９４±３．７０）ｖｓ （４．０９±３．５８）ｍＩＭ（ｍｉｎ·ｋｇ），Ｐ＜０．０５］ Ｊ，且新 生儿 高谷浓 度 比低谷浓度更容易发生 肾毒性 ；新生儿个体差异很 大 ，谷浓 度 与给药剂量并没有很好 的线性关 系。所 以 ，在新生儿 病房 ， 临床医师若 要像 ＰＩＣＵ那样 大剂量 超说 明书使用 万古 霉素 时 一 定要规范慎重 ，同时应该密切监测患儿 的肾功能情 况 ］。
等原 因，建议 儿童须进行治疗药物监测 ，尤其在重症感染患儿 更应该常规监测万古 霉素血药浓度 ，以能确保疗效 ，减少不 良 反应 。 １．３ 万古霉素在儿科 的不 良反 应情 况 １．３．１ 不 良反应 的类别差异 ：万古霉素儿科 肾毒性 的报道 比 较少见 。除 了以往公认 的 肾毒性外 ，儿科 还应重 视听 力损伤 和肝功能损伤 。游亚兰 的报道显示 ，儿 童使用 万古霉素 不 良反应 以转 氨酶 升 高为 主 ，肾毒 性 较 轻。张 海 霞 等 收集 ２３５例儿 童万 古霉素 血药浓 度 与不 良反应 分析 ，发 现不 良反 应总发生率 为 １６．６％。主要 发 生的 不 良反应 为肝 功 能损 害 及听力损害 ，发生率分别为 ９．４％ 、６．８％ ，均显 著高 于肾功 能 损害发生率 ，所 以儿科使用万古霉 素的患儿建议 常规监测 肝 功 能 ，新 生 儿更 需 注 意 监 测 听 力 。
万古霉 素作 为特殊使 用级抗菌药 物 ，适用于 耐甲氧西 林 金黄色葡萄球菌及其他 Ｇ 菌所 致 的严重感 染 ，如败血 症 、感 染性 心 内膜炎 、骨髓 炎等 ，虽然 它在 重症 感染患儿 中的应用 越 来越 广泛 引，但是儿科 应用万古霉素仍存在若 干问题 。因儿 童属 于需要关注 的特殊人群之一 ，个体差异 比较 大 ，用药特 点 也与成人有 明显差 异 ，现就万古 霉素在儿 科应用 的问题及 特 殊 性 进 行 探 讨 。 １ 万古霉素在儿 科的应用情况