三级淋巴结构TLS，何以成为肿瘤免疫治疗的新贵？

马上就要到五一小假期了，你的学校开学了吗？又或者是刚开学还没进入状态就又要放假的节奏呢？快来利用这个小假期给自己充充电吧~今天简单给大家介绍一下肿瘤免疫治疗的新热点——三级淋巴结构。

三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structure，TLSs）是指在慢性炎症发生部位，比如肿瘤等附近产生的淋巴结构。

相较于二级淋巴器官 (secondary lymphoid organs, SLO)， TLS如特洛伊木马一般深入到“敌军”腹地，对于有效抑制炎症反应具有极其高效的作用。

近年来，TLS成为肿瘤免疫治疗领域的新宠，一系列针对TLS的免疫疗法正热火朝天地开展中。

那么，今天就以一篇发表在《Nature Reviews Cancer》的文章“Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy”为例，走进TLS，一起来看看它是如何组成，如何行使功能以及如何在肿瘤免疫治疗领域发光发热的。

01
TLS的组成
TLS中主要包含B细胞，滤泡树突状细胞 (FDC)，T细胞，成纤维网状细胞 (FRC)，基质细胞，树突细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，以及内皮细胞。

其中，FDC通常位于B细
胞中心，表达各类受体，促进抗原递呈至B细胞以及促进B细胞表达高活性的抗体。

内皮细胞位于TLS边缘。

此外，在T细胞区域内，也有一些FRC，此类细胞与体内微环境结合，调解T细胞的功能。

通过空间转录组、单细胞转录组等多组学研究，精确解析长期炎症部位的TLS中各类免疫细胞的基因表达谱和细胞状态，
可以为精准的临床诊断和免疫治疗提供有力的保障。

02
TLS的形成
总体而言，TLS存在于长期炎症部位的附近，这样的炎症引发原因可以是免疫疾病、传染病、器官移植、肿瘤、炎症性疾病等。

在肿瘤中，TLS通常在肿瘤浸润部位产生。

在TLS形成的过程中，首先是慢性炎症部位附近的基质细胞或者淋巴细胞分泌趋化因子CXCL13或者IL-7，招募淋巴组织诱导因子至炎性部位；淋巴组织诱导因子表达LTα 1β 2 ，结合到位于基质细胞的LTβR受体上，促进基质细胞分泌VEGFC (vascular endothelial growth factor C)，介导HEV (high endothelial venule) 形成。

此外，淋巴组织诱导因子还可分泌IL-17，结合到基质细胞表达的IL-17R受体上，促进基质细胞分泌一系列趋化因子，包括CXCL12，CXCL13，CCL19和CCL21等。

这些趋化因子促进淋巴细胞表达LTα 1 β 2 ，招募附近HEV的淋巴细胞，介导形成T细胞区域和B细胞区域。

HEV也可分泌多种黏附分子，如MADCAM1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1)，ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1)和VCAM1 (vascular cell adhesion molecule 1)等，促进T细胞和B细胞形成。

淋巴组织诱导因子也被T helper 17 (T H 17)细胞、B 细胞 或者M1巨噬细胞替代，最终形成成熟的TLS。

03
TLS的功能
总体来说，TLS在抵抗肿瘤的过程中起到积极作用，关于TLS提高肿瘤免疫的机理及其临床应用已经有了非常多的报道。

这里例举一部分TLS促进肿瘤免疫的机制：
LAMP + DC提高CD38 + 、CD69 + 以及CD8 + 的T细胞的比例，促进CD8 +
T细胞的激活、T H 1细胞分化和T细胞杀伤
成熟DC促进对T细胞和B细胞的抗原递呈
HEV招募各类免疫细胞，包括T细胞，B细胞等。

B细胞招募各类免疫细胞，包括巨噬细胞，DC，T细胞，NK细胞等。

TLS促进T细胞的TCR产生
在B细胞区域存在PD-1 hi CD4 + T细胞和PD-1 hi CD8 + T细胞，以及DC-LAMP +细胞，促进免疫反应
此外，值得注意的是，TLS在某些环境下，也可以被肿瘤细胞利用，促进肿瘤细胞的淋巴浸润，导致肿瘤的淋巴转移。

TLS可以高表达一些耗竭分子、PD-L1，TLS内部的Treg细胞以及髓系来源的抑制细胞（MDSC）都可以不同程度地抑制免疫反应。

04
TLS的临床应用
在临床上，可以通过利用不同方法激活TLS的功能，促使无免疫能力的肿瘤重新产生免疫活性，达到肿瘤治疗的效果。

TLS可以在内部形成正反馈调解，扩大其免疫效能。

比如，肿瘤附近的免疫细胞可以分泌趋化因子，进一步招募免疫细胞；TLS内部的FRC 可以促进TLS形成，改善预后。

激活TLS的治疗方法通常跟其它免疫疗法联合进行，达到事半功倍的效果。

比如，PD-1免疫疗法可以推动HEV和TLS的形成；针对LTβR的HV疗法结合PD-1免疫疗法可附近形成TLS，从而改善预后。

此外，结合凝胶的肿瘤疫苗的研发也是得益于肿瘤附近的TL S，将免疫细胞直接输送至肿瘤附近TLS形成，促进预后。

TLS因为其特殊的分布位置以及强大的免疫功能，在肿瘤免疫过程中发挥越来越大的功能。

而空间转录组学和单细胞转录组学联合的分析策略，可以针对TLS的特殊结构、细胞组成与基因表达情况，深入解析肿瘤的免疫机制和临床免疫治疗，在未来的科学领域将发挥重要的作用。

参考文献：
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