昔布类药物的爱恨情仇
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昔布类药物的爱恨情仇
SEASON 2 ——关于COX-2选择性
抑制剂构效关系的探讨
卢逸飞
10301030004
昔布类药物
塞来昔布（Celecoxib） • 1999年FDA批准上市
罗非昔布（Rofecoxib） • 1999年墨西哥上市 • 2004年因心血管问题撤市 • 2005年被批准增加黑框警 告后继续使用
注：选择性用COX-1/COX-2 IC50来表示：越高表示对COX-2的选择性越强
COX-1&COX-2 结构差异
COX-1 COX-2
434、523
形状
异亮氨酸
U形
缬氨酸
Y行
COX-2特征袋囊状结构
J Clin Invest. 2006 January 4; 116(1): 4–15
昔布类结构的相同点
结论
昔布类药物结构上存在差异
过犹不及！
导致COX选择特异性强弱的区别 过分特异性地抑制COX-2 PGI2和TXA2平衡失调
造成心血管风险
结论
• 开发COX-2选择性抑制剂时应注
抑制COX-2
心血管风险
THANKS FOR YOUR ATTENTION！！！
COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk; Christopher P. Cannon and Paul J. Cannon Science 336, 1386 (2012)
四种昔布到底如何纠葛？ 小塞为何脱颖而出？
怎么能与本宫相比？！
两种酶的选择特异性
药物 Rofecoxib Valdecoxib Celecoxib IC50 35 30 7.6
顺式二苯乙烯骨架 • 空间结构较大 • 易于进入COX-2的袋囊状结构 而不能进入COX-1 • 其中一个芳基上的磺酰基是 药效基团
R= 磺胺酰基或甲磺酰基
昔布类结构的不同点
Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Precoxib
！药效团的区别：对COX-2选择性——甲磺酰基>氨磺酰基 ！中间五元杂环的区别 造成空间位阻以及电性的改变 ！杂环取代以及芳环取代的影响
昔布类药物
伐地昔布（Valdecoxib） • 2002年在美国上市 • FDA对其所引起的严重心血管 不良反应发出警告
帕瑞昔布（Precoxib） • 伐地昔布的非活性前药 • 水溶性好 • 仅被批准用于短期镇痛
心血管风险缘何而起？
无论是选择性还是非选择性 COX-2抑制剂，都有心血管风险！
SEASON 2 ——关于COX-2选择性
抑制剂构效关系的探讨
卢逸飞
10301030004
昔布类药物
塞来昔布（Celecoxib） • 1999年FDA批准上市
罗非昔布（Rofecoxib） • 1999年墨西哥上市 • 2004年因心血管问题撤市 • 2005年被批准增加黑框警 告后继续使用
注：选择性用COX-1/COX-2 IC50来表示：越高表示对COX-2的选择性越强
COX-1&COX-2 结构差异
COX-1 COX-2
434、523
形状
异亮氨酸
U形
缬氨酸
Y行
COX-2特征袋囊状结构
J Clin Invest. 2006 January 4; 116(1): 4–15
昔布类结构的相同点
结论
昔布类药物结构上存在差异
过犹不及！
导致COX选择特异性强弱的区别 过分特异性地抑制COX-2 PGI2和TXA2平衡失调
造成心血管风险
结论
• 开发COX-2选择性抑制剂时应注
抑制COX-2
心血管风险
THANKS FOR YOUR ATTENTION！！！
COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk; Christopher P. Cannon and Paul J. Cannon Science 336, 1386 (2012)
四种昔布到底如何纠葛？ 小塞为何脱颖而出？
怎么能与本宫相比？！
两种酶的选择特异性
药物 Rofecoxib Valdecoxib Celecoxib IC50 35 30 7.6
顺式二苯乙烯骨架 • 空间结构较大 • 易于进入COX-2的袋囊状结构 而不能进入COX-1 • 其中一个芳基上的磺酰基是 药效基团
R= 磺胺酰基或甲磺酰基
昔布类结构的不同点
Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Precoxib
！药效团的区别：对COX-2选择性——甲磺酰基>氨磺酰基 ！中间五元杂环的区别 造成空间位阻以及电性的改变 ！杂环取代以及芳环取代的影响
昔布类药物
伐地昔布（Valdecoxib） • 2002年在美国上市 • FDA对其所引起的严重心血管 不良反应发出警告
帕瑞昔布（Precoxib） • 伐地昔布的非活性前药 • 水溶性好 • 仅被批准用于短期镇痛
心血管风险缘何而起？
无论是选择性还是非选择性 COX-2抑制剂，都有心血管风险！