钙剂及维生素D治疗原发性骨质疏松症的有效性与安全性研究进展

•医学综述•钙剂及维生素D治疗原发性骨质疏松症的
有效性与安全性研究进展
冯成桢J李俊伟J李琰华2
1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州310053；
2.浙江中医药大学第二附属医院全科医学科，浙江杭州310005
摘要:骨质疏松症(osteoporosis,0P)是以骨强度下降以及骨折风险增加为特征的骨骼疾病。

随着我国人口结构老
龄化的加剧,骨质疏松症的发病率呈逐年上升的趋势。

原发性骨质疏松症是一种老年人常见的全身性骨病，女性
较男性多见,常见于绝经后妇女和老年人，主要包括1型绝经后骨质疏松症和n型老年性骨质疏松症。

为提升国
民生活质量，减轻医疗经济负担，促进资源合理分配，预防与治疗骨质疏松症成为了关键。

而如何有效地治疗骨
质疏松症成为了我国乃至全球不得不面对的难题。

随着专家学者们的共同努力，如今有越来越多的方法可以用
于治疗骨质疏松症。

其中钙剂与维生素D作为骨质疏松患者治疗最常用的药物，在未引入循证医学之前就将钙
剂与维生素D的补充治疗作为骨质疏松症治疗的基础。

然而，口服钙剂与维生素D出现了消化道不适、肾结石、
心血管不良事件等副反应，也开始有人质疑其治疗骨质疏松的有效性。

引入循证医学后，国内外的众多专家学者
开始着手对钙剂与维生素D进行研究，其实际的有效性与安全性值得关注。

笔者根据相关文献,对近年来钙剂
与维生素D治疗骨质疏松症的有效性和安全性研究进展进行综述。

钙剂与维生素D对骨质疏松患者具有比较
确切的作用，活性维生素D较单纯维生素D更佳。

钙剂与维生素D两者联用效果比单药更佳，在控制其不良反
应的条件下推荐用于治疗骨质疏松症。

关键词:骨质疏松症;钙剂;维生素D；有效性;安全性
中图分类号：R681R977.24文献标识码：A文章编号:1674^1152(2020)04-0642-04
DOI：I0.16766/ki.issn.1674-4152.001319
Progress in the efficacy and safety of calcium and vitamin D in the treatment of primary osteoporosis
FENG Cheng-zhen*,LI Jun-wei,LI Yan-hua
*Zhejiang university of traditional Chinese medicine,Hangzhou,Zhejiang310053,China
Abstract:Osteoporosis(OP)is a skeletal disorder characterized by decreased bone strength and increased risk of frac­tures.With the aging of population structure in China,the incidence of osteoporosis is increasing year by year.Primary osteoporosis is a systemic bone disease common in the elderly,women than men,common in postmenopausal women and
the elderly,mainly including I postmenopausal osteoporosis and U senile osteoporosis.In order to improve the quality
of life,reduce the economic burden of medical care and promote the rational allocation of resources,prevention and treat­
ment of osteoporosis has become the key.And how to effectively treat osteoporosis has become a problem that our country
and even the whole world have to face.In recent years,with the joint efforts of experts and scholars from various coun­tries,more and more methods can be used to treat osteoporosis.Among them,calcium and vitamin D are the most com­
monly used drugs in the treatment of patients with osteoporosis.Before the introduction of evidence-based medicine,cal­
cium and vitamin D supplements have been used as the basis for the treatment of osteoporosis.However,adverse reac­
tions of oral calcium and vitamin D,such as gastrointestinal discomfort,kidney stones and cardiovascular adverse events,
have begun to raise questions about the effectiveness of calcium in the treatment of osteoporosis.After the introduction of evidence-based medicine,many experts and scholars at home and abroad began to study calcium and vitamin D,and their effectiveness and safety deserve our attention.Based on the related literature,this paper reviews the research progress on
the efficacy and safety of calcium and vitamin D in the treatment of osteoporosis in recent years.Conclusion:calcium and vitamin D have definite effects on osteoporosis,and active vitamin D is better than simple vitamin D.The combination of calcium and vitamin D is more effective than the single drug,and is recommended for the treatment of osteoporosis when adverse reactions are controlled.
Key words:Osteoporosis；Calcium supplements；Vitamin D；The efficacy；The safety
骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨微结节破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，是以骨强度下降以及骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病⑷。

其中年龄的增长及雌性激素水平下降是引发骨质疏松的主要因素，因此在老年人群
基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目(2016ZA102)
通信作者：李琰华，E-mail：liyanhua330@ 中，尤其是女性，骨质疏松发病率非常高⑵。

根据2018年中国统计年鉴,截止至2017年底，我国60岁以上人口已超过2.4亿，约占总人口的17.3%,65岁以上人口已超过1.5亿,约占总人口的11.3%⑶。

随着我国人口老龄化的加剧，骨质疏松症的发病率也在逐年升高。

研究⑷表明,2007-2017年间,40岁以上的人群总体骨质疏松的患病率约为23%，其中女性患病
率为27%,男性患病率为18%。

由此带来的经济负担进一步加重，有研究指出，我国因骨质疏松性骨折而入院的患者每年平均花费27561.27元,且女性多于男性⑸。

1钙与维生素D对骨质疏松的机制研究
正常的骨代谢包括2个部分，其一是破骨细胞(osteoclast,0C)分泌酸性物质溶解矿物质，分泌蛋白酶消化骨基质，形成骨吸收陷窝;其二是成骨细胞(os­teoblast,0B)移行至被吸收部位，分泌骨基质，骨基质矿化而形成新骨。

破骨细胞和成骨细胞的细胞数量和工作效率，决定了骨代谢的平衡⑷。

当骨吸收和沉积之间的平衡倾向于过度吸收时,骨质疏松就发生了。

破骨细胞起源于单核巨噬细胞系统的粒巨噬细胞集落，与单核巨噬细胞系统关系密切，是在骨髓基质细胞分泌的多种因子作用下由单核细胞前体融合而成。

破骨细胞分化过程中，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)与细胞核因子NFkB受体活化因子配基(RANKL)结合于细胞表面受体(RANK)上，激活相应的信号传导通路，表达特异性基因，促进破骨细胞的分化、增殖、多核化以及骨吸收的活性⑴。

成骨细胞是一种以骨髓间充质干细胞为来源的骨形成细胞。

成骨细胞通过分泌基质矿化为骨组织。

而促进成骨细胞从其前体分化到成熟的成骨细胞是一个非常复杂的多因素调控过程⑻。

1.1钙对骨代谢的影响人体内99%的钙分布在骨骼，只有1%在其他软组织。

钙是骨矿化过程中的重要原料。

在动物实验中发现，在特异性敲除钙离子受体基因的小鼠中成骨细胞特异标志物水平相较野生型小鼠显著下降，同时也伴随着骨质量的下降。

说明钙离子对成骨细胞的分化和增殖有一定的促进作用切0 1.2维生素D对骨代谢的影响维生素D无法直接在人体内发挥生理作用。

外界摄入维生素D后需要通过2次疑化转化为1,25(OH)2D3,再与特异性维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)结合才能发挥作用。

维生素D及其代谢物在调节骨代谢方面,主要是通过对破骨细胞与成骨细胞的代谢调控完成的。

对于破骨细胞，有动物实验发现，在体外培养的小鼠单核细胞系RAW264.7中分别加入1,25(OH)2D3和25(OH)D3后，观察到0C体积增大、酒石酸盐抗性酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)阳性多核破骨细胞数量显著增多何，该团队在另一研究中也观察到了类似的结果E)。

另外最近的研究表明,体外低浓度的1,25(OH)2D3(10-8mol/L)能通过激活细胞外信号调节激酶5(extracellular regulated ki-nase5,ERK5)信号通路促进破骨细胞分化”：。

从而得出结论:维生素D能够促进0C前体细胞增殖，并且刺激RANKL诱导0C的分化。

此外，在0C的分化过程中会产生一系列的标志性蛋白，如整合素av03、U型碳酸酹酶(carbonic an-
hydtase H,CA U)、基质金属蛋白酶-9(matrix metallo-proteinases-9,MM P-9)、空泡型质子泵(vacuolar-type H+-ATPase,V-ATPase).组织蛋白酶K(cathepsin K, CTSK)、TRAP等。

实验研究表明，维生素D能够通过调控0C相关的标志性蛋白活性，从而增强0C的骨吸收作用“⑷。

成骨细胞通过分泌基质矿化为骨组织。

维生素D 对成骨细胞的不同阶段作用不同。

体外研究证实，1,25(OH)2D j-方面能够通过下调I型胶原(Col I)、骨钙素(osteocalcin,OCN)和碱性磷酸酶(ALP)等分化标志的表达,来抑制处于未成熟期的成骨细胞的分化，另一方面还能通过促进分泌无机焦磷酸(PPi)、骨桥蛋白(OPN)等因子刺激破骨细胞的形成，从而抑制0B 形成矿化结节。

当0B处于成熟期时,1,25(OH)2D3能促进其分化，并增加OCN等维生素D靶基因的表达和矿物质的沉积，增强骨沉积W另外，有研究
表明1,25(OH)2】)3的浓度不同对0B的作用也不同。

高浓度(100nmol/I,)的1,25(OH)2D3可抑制0B增殖和骨保护素(osteoprotegerin,OPG)mRNA的表达，上调RANKI7OPG系统的表达，从而促进0C介导的骨吸收活性增强;低浓度(1nmol/L)1,25(OH)2D3会刺激0B的增殖，增加0B的数量和功能，促进骨形成。

2钙剂与维生素D的有效性
2.1钙剂、维生素D与骨密度在一项维生素D、钙剂和骨密度的相关性研究中发现,在不同的血清1,25 (OH)2D3水平组别中，钙摄入量与股骨、脊柱骨密度呈显著正相关，这表明了钙剂与维生素D对骨密度的促进作用说)。

一项关于运动和膳食钙与骨密度关系的研究发现，在较高钙量摄入组中运动产生了，正面的效益，在低钙摄入组中却没有明显差异⑴)，反映了在一般人群中应用一定量的钙剂可以达到增强骨密度的效果。

一篇来自日本学者的研究门°)指岀，口服维生素D并不能直接激活肠道维生素D受体，口服活性维生素D,能直接刺激维生素D受体,从而增加肠内钙的吸收。

应用活性维生素D与钙剂对老年性骨质疏松患者的骨密度有一定的提升，对其骨代谢指标的调节效果更为显著2"。

对88例老年性骨质疏松患者进行头对头试验发现，联合钙剂与活性维生素D对单纯使用
活性维生素D对骨密度的提升更明显，推荐联合应用叫
2.2钙剂、维生素D与跌倒风险学者发现老年人
的跌倒风险增高，与维生素D缺乏相关⑺)，维生素D 对骨骼肌功能具有正性增强作用，具体的机制不明，可
能与骨骼肌细胞上的维生素D受体直接作用或者钙磷代谢相关［如，由此看来，适当补充维生素D可以增强肌力，有效减少跌倒风险力］。

2.3钙剂、维生素D与骨折风险早前的一项meta 分析显示补充钙和维生素D可使总骨折风险降低15%（summary relative risk estimates,0.85；95%置信区间：0.73~0.98）,髓部骨折风险降低30%（summary relative risk estimates,0.70；95%置信区间:0.56〜0.87,该研究为发表在PubMecI的随机对照研究，包括30970名参与者在内的8项研究）％」。

一项研究维生素D对骨质疏松引起的骨折影响的Meta分析证明，单独使用维生素D并没有显现抗骨折作用，然而维生素D合用钙剂可以降低一定的骨折发生率〔271。

可能的推测是维生素D可以促进钙在肠道的吸收，减少肾脏的排泄，但是单纯维生素D的补充无法缓解骨质疏松患者钙的缺失，所以无法确切地反应在骨折风险的减少上。

一篇来自欧洲骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病（ESCEO）和国际骨质疏松症基金会（I0F）的专家共识补充到：钙补充剂与维生素D联用能在一定程度上减少骨折的发生,补充钙与维牛素D对于骨质疏松患者具有较大的收益〔刑。

3钙剂与维生素D的安全性
3.I肾结石对于钙和肾结石形成之间的关系仍然存在争议,较早前的观点认为口服钙剂会增加患肾结石的概率。

最近的一项研究选取了772名老年人研究服用钙剂加维生素D是否会增加肾结石的患病率，结果发现服用钙剂加维生素D不会增加肾结石的患病率。

但是该研究中的对象并非均是骨质疏松患者，那各对于老年骨质疏松患者与普通老年人是否存在骨钙吸收和尿钙排泄的差异，作者并没有进一步说明。

9】。

另一篇国内的研究文献也得出结论:无论是对健康人还是结石患者，膳食钙的摄入有助于降低肾结石风险。

分析可能的原因为，口服钙剂在肠道中与草酸结合成草酸钙，草酸钙的吸收率低下，一般由粪便排出，尿中的草酸含量降低，形成肾结石减少,而口服钙剂大多不与食物同服，无法在肠道中与草酸充分结合，吸收入血后导致血钙升高,尿钙排泄上升，增加肾结石风险。

在70年代的美国，就有研究指出同时给予肾结石患者口服钙剂与草酸，其草酸的尿液排出量得到了大幅的下降，该观点也从侧面证实了上述推论。

国外的另一项研究发现低钠低钙饮食的肾结石患者再发结石的概率并不会显著下降，但是值得注意的是研究中忽略了肾结石患者潜在的易感性因素⑶］O
维生素D对于肾结石的影响主要是通过钙［32］,-项Meta分析发现欧洲、亚洲人群肾结石患者的血清中具有更高的活性维生素D水平⑶1。

由此看来,骨质疏松患者如果合并有肾结石,或者是肾结石高风险患者,在口服钙剂的种类上都需要进一步甄选。

3.2消化道反应关于消化道不良事件，早前有人进行了相关的Meta分析，并证实出现消化道副作用（包括腹泻、腹痛、便秘等）的患者比例从安慰剂组的10.0%增加到钙组的1
4.1%，相对危险度（RR）为1.43（95%C/：1.28~1.59,P<0.001）［,4J O最近的一项随机双盲研究°"表明，健康女性连续2周口服500mg 的碳酸钙或磷酸钙都不会影响大便次数和形态，但是有1/3的人出现了便秘，有6%~10%的人出现了腹泻的情况。

出现胃肠道不良反应的原因多是钙剂的种类不同，与消化道中的草酸、碳酸、脂肪酸等可结合形成不溶解的质酸，引发胃肠道不适。

3.3心血管疾病较早的研究发现使用钙剂的患者心肌梗死与卒中的风险提升。

此后越来越多的专家学者进行了相关的研究。

一项经过长达12年的随访研究发现，男性应用钙补充剂与心血管死亡风险升高有弱相关性（RR:1.20；95%CZ：1.05-1.36）,而女性补充钙与心血管疾病死亡无关（/?/?：1.06；95%CI-0.96-1.18）［361O一项钙补充剂与心血管事件相关性研究⑶〕发现，钙的补充与全因住院［比值比（OR）：1.60,95%CI,\.12~2.30）］、心血管住院（Oft：1.65, 95%CI,1.06~2.58）和心力衰竭住院（OR：1.90, 95%C/：1.05-3.45）相关，并且在糖尿病患者中表现更甚。

从结果上来看，钙剂的应用与心血管不良事件的发生相关。

但是，钙剂影响心血管事件的相关机制仍然不明确,有学者推测是钙剂影响了血液粘度，从而提升了心血管疾病的风险氏］，因为总体钙的摄入难以调控,试验周期较长，对照条件难以平衡，使得临床随机对照实验的设计变得十分困难。

3.4其他另外，国外的一项研究发现口服钙剂与年龄相关性黄斑变性相关（OR：1.85,95%CI：1.25~ 2.75）,相关机制需要进一步探索「珂。

4结论
在有效性上，钙剂与维生素D对骨密度的提升、跌倒风险与骨折风险的下降都有比较确切的作用，对原发性骨质疏松症的治疗具有较大的收益。

且活性维生素D较单纯维生素D的效果更佳,钙剂与维生素D 两者联用效果比单药更佳。

在安全性上，钙剂可能会引起包括腹泻、腹痛、便秘等在内的消化道不良反应，因为钙剂易与胃肠道内的一部分化合物结合形成难溶的盐，更换钙剂的种类可减少胃肠道不适的发生；钙剂对肾结石的促进作用也与该机制相关，应适量补充钙剂，且选择好钙剂的种类;此外，钙剂还可能会引发心血管疾病，但具体的机制不明。

应用钙剂与维生素D应监测血钙与尿钙的水平，避免出现高钙血症及高钙尿症。

综上,在临床上应用钙剂与维生素D治疗原发性骨质疏松症有效性确切且安全性较高。

利益冲突无
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(本文编辑:代莹莹)收稿日期：2019-04-09。