SuzukiandHeck

偶联反应取得了非常好的结果.这个方法号称清洁生产, 对大规模生
产具有很大的意义.
HO
HO 0.3% mol%Pd/C, 3 equiv K2CO3
ArB(OH)2
X
H2O, r.t., 12h, 77-99%
Ar
J. Org. Chem.; 2002, 67, 2721
2. Suzuki 偶联的应用
O O
Br
N
Pd(PPh3)4
BEt2
aq. NaOH/Bu4NCl, THF
O O
N
Synthesis 1984, 936
2. Suzuki 偶联的应用
2.5 烷基硼烷参与Suzuki反应
对于芳卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般很低. 一个改进 的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3 做碱, Suzuki反应的收率有所提高,近来 有报道用甲基三氟硼酸酯代替甲基硼酸取得了较好的结果. 这种方法突 出的优点是 试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可 以得到较好的结果.
(尤其是甲酯) 、氰基等, 这时也可以应用这种方法, 实验证明在无水的条件下,
即使碱不溶解, 很多底物也可以进行Suzuki偶联反应.
2. Suzuki 偶联的应用
芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例
O O NH
Br
F
O
O
F
Pd(PPH3)4
O NH
BO
K2CO3, H2O/dioxane, reflux
10mol% of Ni(dppf )Cl2, 4 equiv BuLi
B(OH)2 Cl
K3PO4, dioxane, 80
Z
Z
Z= 4-CN, 4-CHO, 4-or2-CO2Me, 4-COCH3, 4-NHAc, 3-or4-CH3, 3-or4-OMe, 4-NH2
Tetrahedron Letter, 1996, 37(11), 2993
1. 前言
1.3 Suzuki反应的特点及研究方向
这类偶联反应有一些突出的优点：1. 反应对水不敏感；2. 可允许多种活性官 能团存在；3. 可以进行通常的区域和立体选择性反映,尤其是,这类反应得无 机副产物是无毒的并且容易除去,这就使得其不仅适用于实验室而且可以用 于工业化生产. 其缺点是氯代物( 尤其是空间位阻大的氯代物)及一些杂环硼酸反应难以进行. 目前, Suzuki偶联反应的研究主要在以下几个方向: 1.合成并筛选能够在温和 条件下高效催化卤代芳烃(特别是氯代芳烃)的配体; 2. 多向催化体系的Suzuki 偶联反应研究; 3. 应用于Suzuki偶联反应得新合成方法研究.
2. Suzuki 偶联的应用
2.1 普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联
这一类反应使最经常碰到的, 所用的方法即位Suzuki偶联反应的普通操作:在水 的存在下,加入催化剂、碱和有机溶剂, 加热回流一段合理的时间完成反应, 但反应 体系必须全程严格控制在无氧的环境下. 通常如果反应可行的话,这种方法所得到 的产率也是较高的.
D.S.Ennis等用Pd/C作催化剂大批量的进行Suzuki-coupling反应,以生产抗抑郁药物, SB-245570.
Pd/C
N
Br (HO)2B
COOH
Na2CO3, MeOH/H2O, reflux, 91%
O
直接用Pd(OAc)2用于Suzuki偶联反应
N
COOH
O
Org. Pr ocess Res. Dev. 1999, 3, 248
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Pd催化的偶联反应： Suzuki反应和Heck反应
Mar 10, 2008
第一部分：Suzuki反应
1. 前言
1.1 Suzuki反应的通式 在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之
K2CO3 (2 equiv), DMF, THF, 50 Br
O (CH2)8CN
J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314-321
2. Suzuki 偶联的应用
2.7 Triflate参与Suzuki偶联反应
BocHN CO2Me
OTf
Pd(PPH3)4
Ar
ArB(OH)2
的手率只有39%. 提高收 率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,
以无水K3PO4为碱,用DMF做溶剂, 收率可以提高到89%.
O
B
Pd(PPH3)4 ArX
Ar
O O
K3PO4, DMF, 80 O
Organomet allics 1984, 3, 1392-1395.
如果芳基硼酸酯或芳卤本身带有其它对水敏感的基团, 如易水解的酯基
Pat ent :US6 51825 7 B1(2 003/ 02/ 11)
2. Suzuki 偶联的应用
2.2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki 偶联反应得影响大的多. 当芳基硼酸的邻位是二取代五时,反应的速率很慢, 收率 很低. 加入强碱水溶液如NaOH或B(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加 速作用,碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应得影响次序是: B(OH)2 > NaOH > K3PO4>Na2CO3>NaHCO3. 但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些.
Pd(PPH3)4
B(OH)2
ArX
Ar
aq. Ba(OH)2, DME, 80
J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930
2. Suzuki 偶联的应用
2.3 含敏感官能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反应, 目标化合物
OH
Cl
O
B OH
Pd(Cy3)Cl2
CsF, NMP
O
O O
Adam等发现,以P(t-Bu)3为配体, 芳氯同硼酸的偶联反应也有很好 Tetrahedron Letter, 1997, 38(22), 5575 的收率.
2. Suzuki 偶联的应用
2.9 镍催化体系用于Suzuki偶联反应
Syun Satio等研究发现, 在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80℃ 可高产率地发生偶联反应,零价镍由Ni(dppf)Cl2(10 mol%) 和 n-BuLi(40 %) “一锅”反应来制备, 而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电 子基团. 此方法中镍催化剂成本低, 同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物, 因而有很高的工业应用价值, 也有人研究使用Ni(PPh3)2Cl2来催化烷基取 代硼酸和溴代物的偶联反应, 在室温下以80%的高产率合成了生物活性 化合物.
OH
B
I
OH
OMe
Pd(OAc)2 K2CO3, acetone/H2O
OMe
Org. Syn., Coll.V ol. 10, P501; vOL. 75, P61
第二部分：Heck反应
1. 前言
通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称 之为Heck反应. 自从20 世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现该反应以来, 通过对 催化剂和反应条件的不短改进使其的应用范围越来越广泛, 使该反应已经成为构 成C-C键的重要反应之一. 另外, Heck反应具有很好的Trans选择性.
Patent: US6958330 B1(2005/ 10/ 25)
带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例
O O
Br F
F
OH
B OH
Pd(dppf )Cl2
Na2CO3, DCM, reflux
O
O
Patent: US2002/55631 A1 (2002/05/09)
2. Suzuki 偶联的应用
2. Suzuki 偶联的应用
2.10 其它方法
研究发现,对某些碘甙五,一些无磷配体催化剂可以在较为温和
的条件下高效地催化反应, 如PdCl2, Pd(OAc)2, Pd/C等. 同时, 也可以 避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰.
Hiroa等以水作溶剂, 室温下Pd/C催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki
碱多用K2CO3, 也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等, 一般不用 NaHCO3, 溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN/H2O或dioxane/H2O.
OH
Br
B
Pd(PPh3)4
O
OHBiblioteka BrONa2CO3, DME, reflux Br
2.4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
杂环环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果.
O
Br O
N
O2N
B(OH)2
Pd(PPH3)4
aq. Na2CO3, benzene
O
O
NO2
N
J. Org. Chem. 1984, 49, 5237
3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水分稳定的化合物, 可以用来做 杂环的芳化反应.
3. 应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2 , Pd(AcO)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3)Cl2和NiCl2(dppf)等等, 他们分别具有一些如后处理简单, 空气敏 感度低等特点, 在具体的反应上有成熟的应用. 有些反应还需要另外一些高催化活 性的配体的参与,它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大,这是因为电负性 较强的配体饰有利于氧化-家常反应;空间位阻大的配体有利于还原消除,开发高效 廉价的新催化剂和配体是一个研究的方向.
MeBF3K
ArOTf or ArX
Pd(dppf)Cl2 Cs2CO3, THF/H2O=1:1
ArMe
J. Org. Chem. 2003, 68, 5534-5539
2. Suzuki 偶联的应用
2.6 烯基溴参与Suzuki偶联反应
B(CH2)8CN
O Pd(dppf)Cl2 (3 mol%)
BocHN
K2CO3, toluene, 90
CO2Me
J. Org. Chem.; EN; 57; 1; 1992; 379-381
三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应
初期, 催化剂配体PPh3容易和Triflate反应, 从而导致催化剂分解
破坏为钯黑. 如果反映体系中加入和催化剂等当量的LiBr或KBr
就足以阻止这种分解反应.
Pd(0)Ln
LiBr
ROTf
[R-Pd( Ⅱ)][TfO]Ln
R-Pd-BrnL2
PPh3
[Ph3PR] [Tfo] Pd(0)
2. Suzuki 偶联的应用
2.8 芳基氯参与Suzuki偶联反应
Mitchell等报导了用dppf做钯的配体, 能够有效地催化氯代芳杂环同 芳基硼酸进行Suzuki反应,产率高达98%; 之后Wang Shen等用三环己基磷 做钯的配体,发现此配体比三苯基磷有更多的电子,因而可以增加钯 氧化 插入芳氯键的能力,同时还发现在Pd(PCy3)Cl2催化下, 邻对位吸电子取代 芳氯能更有效的进行反应.
为Suzuki反应，或Suzuki-Miyaura偶联反应。
[Pd]=Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 base = Na2CO3, NaOCH2CH3, TlOH, N(CH2CH3)3, K3PO4
1.2 Suzuki反应的机理
1. 前言
Suzuki偶联反应得催化循环 过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳 烃发生氧化-加成反应生成 Pd(Ⅱ) 的络合物，然后与活化的硼酸发 生金属转移反应生成Pd(Ⅱ)的络合 物，最后进行还原-消除而生成产 物和Pd(0)。
2. Heck反应机理
研究表明, Heck反应的机理有一定 的规律, 通常认为反应共分四步:
1)氧化加成: RX(R为烯基或芳基, X=I> TfO> Br>>Cl)与Pd(0)L2的加 成, 形成Pd(Ⅱ) 配合物中间体;
2. Suzuki 偶联的应用
1. 在整个Suzuki-coupling反应循环中, Pd(0)与卤代芳烃发生氧化加成反应生成 Pd(Ⅱ)的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤. 底物卤代芳烃中离去基团的相 对活性有如下特征: I > TfO > Br >> Cl.
2. 芳基和烯烃上若带有基团， 则吸电子基团对氧化-加成的促进作用要比给电子 基团强。在Pd(Ⅱ)的络合物的还原-消除得到偶联产物的步骤中，相对速率为： aryl-aryl > n-propyl-n-propyl > ethyl-ethyl > methyl-methyl