化疗后白细胞减少的治疗规范

Link BK,et al.Cancer.2001;92:1354-1367
3、中性粒细胞减少 ---可降低患者的生活质量
Fortner等人前瞻性研究了25名使用多西他赛治疗的各类肿瘤患者 —中性粒细胞绝对计数降的越低，可预见在最低点时患者生存质量越差。 ◆ 身体状况(P＜0.001) ◆ 一般身体症状 (P＜0.04)
中性粒细胞减少性发热（FN）的定义
单次体温：口表≥38.3℃或≥38.0℃持续1h以上 中性粒细胞减少：<500中性粒细胞/mcl或<1000中 性粒细胞/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至 ≤500中性粒细胞/mcl。
化疗导致的中性粒细胞减少的分级
Mild Moderate Severe
G, et al. N Engl J Med 1995;332:901-906
3Bonadonna
5、发生FN的患者危险因素
NCCN指南
老年患者，特别是年龄大于65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或 存在肿瘤骨髓浸润 治疗前已经存在下列情况 ● 中性粒细胞减少 ● 感染/开放的伤口 ● 最近接受过手术 体能状况差 肾功能差 肺炎 侵袭性真菌感染 中性粒细胞缺乏持续时间长 (>10 天) 和程度重 (<0.1×109/L) 低血压和多脏器功能不全(败血 症综合征)
肿瘤患者化疗后粒细胞减少 的治疗规范
内
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
Guidelines 1
容
FN
概念、危害、风险评估
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF在FN中的治疗性应用
内
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
Guidelines 1
容
FN
概念、危害、风险评估
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF在FN中的治疗性应用
中性粒细胞/mcl或<1000中性粒细胞/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至≤500中性粒细胞/mcl。 见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。
MGF-2
ASCO指南
CSF作为一级预防性应用（首次和随后疗程应用）
推荐在具有FN高危险性的患者中使用CSF以防止FN发生，基于以下因
素

年龄
A非受控的原发性疾病
肝功能异常，特别是胆红素升高
内
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
Guidelines 1
容
FN
概念、危害、风险评估
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF在FN中的治疗性应用
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF的一级预防
• 以最大限度的减少化疗引起的骨髓抑制、避免发生严重的 中性粒细胞减少为目的，在首次化疗后（应避免同时给 药），中性粒细胞下降前应用G-CSF的方法 • 一般情况下，各种指导书不推荐此种用法。根据是虽采用 G-CSF一级预防用药,患者的生存率等治疗效果方面无显著 性差异
1、中性粒细胞减少 ---化疗引起的致命副作用
Neutropenia ： 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少 化疗常见的不良反应之一
中性粒细胞减少
— — 发病率 死亡率
导致危及生命的感染
Boxer L, et al. Semin Hematol 2002;39:75-81. Crawford J, et al. Cancer. 2004;100:228-237
发生FN中风险的肿瘤和方案（10-20%）
• 乳腺癌 --- ADM/AC/CMF/FEC/NVB/docetaxel • 宫颈癌 --- IP/Topotecan/CPT11 • 结直肠癌 --- FOLFOX • 淋巴瘤 --- EPOCH/GDP/CHOP+rituximab • 肺癌 --- TP/NP/DP/EP
4、中性粒细胞减少潜在的短期和长期影响
短期影响1
长期影响2
感
染
化疗剂量 延迟/减少
住院 （费用增加）
1Kuderer 2Leonard
效果减弱3 （疗效降低）
NM, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22: Abstract 6049 RCF, et al. Br J Cancer 2003;89:2062-2068
高e （>20%） 中等 （10-20%） 低 （<10%）
c，f，g
延长生存/ 生活质量 G-CSF (惠尔血) (G-GSF1级)I 考虑G-CSF (惠尔血) k 无G-CSF (惠尔血)
控制症状/ 生活质量 G-CSF (惠尔血) k 考虑G-CSF (惠尔血) k 无G-CSF (惠尔血)
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF的一级预防有效的病例
– – – – – 原发疾病引起的，已发生中性粒细胞减少时 以往多次进行化疗时 曾经有骨盆等大范围骨髓区域行放射疗法时 过去进行较弱化疗时发生过发热性中性粒细胞减少症时 感染加重的危险性较高时
• • • • • 全身状态差 晚期癌 免疫功能低下 开放性创伤 活动性感染

年龄>65岁


一般状况差
有FN病史 营养状况差 开放性创面或感染活动期


晚期肿瘤
既往大剂量治疗，包括大剂量化疗 联合化疗 肿瘤细胞侵犯骨髓导致的细胞减少 其他严重合并症
ASCO指南
CSF作为二级预防给药 推荐应用于以下患者：

前一周期化疗时发生过中性粒细胞减少的并发症；
没有接受一级预防性治疗；和
Common Toxicity Criteria for Adverse Effects Version 3.0 [electronic document]. Bethesda, Md: National Cancer Institute; 1999 Available at: /reporting/ctc.html. Accessed January 4 2005
G-CSF (惠尔血) (G-CSF1级)I 考虑G-CSF (惠尔血) 无G-CSF (惠尔血) j
a: NCCN CSF参考成人患者的文献而制定 b: 生长因子在骨髓增生异常综合症中应用，参见NCCN骨髓增生异常综合症指南。生长因子在急性髓细胞白血病中应用，参见 NCCN急性髓细胞白血病指南。 d: 在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化疗方案类型（见化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险性 举例MGF-A）和患者危险因素（见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素MGF-B）。 e: 将患者视为高度危险的一项标准是在刚刚结束的一个疗程中出现中性粒细胞减少并发症，在随后化疗中没有计划降低剂量强 度。 f: 这个表格适用于实体瘤和非髓细胞恶性疾病首次或随后的化疗中的预防。见CSF对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持 计划治疗剂量应用（MGF-C）。
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF的一级预防
ASCO指导书明确指出了G-CSF一级预防用药的有效性， 估计出现FN的可能性超过40%的病例，适用于G-CSF的一级 预防用药 在日本，对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌（SCLC）、急性白 血病（AL）等化疗敏感性较高的癌肿，G-CSF一级用药 被视为保险的适应症
g: 见生长因子毒性危险（MGF-D）。 h: 蒽环类和烷化剂剂量、放疗剂量和照射野与接受这些药物或方案 治疗时应用集落刺激因子的白血病和MDS患者的治疗风险的关系尚 未明了。白血病和MDS的相关风险在流行病学研究中得到提示，但 是未在前瞻性随机临床试验中观察到。 i: 有1级证据表明G-CSF在降低中性粒细胞减少性发热危险、住院和治疗过程中静脉抗生素应用。有2A级证据表明G-CSF能够 减少治疗过程中感染相关死亡率（见详细内容讨论）。 j : 仅在患者存在发生中性粒细胞减少性发热的严重医疗后果高度风险时 考虑CSF应用。 k : 在这种情况下应用CSF是个困难的决定，同时需要医师与患者进行仔细的讨论。如果患者的危险因素确定为危险性（1020%），CSF的应用是适宜的。如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下，选用骨髓抑制程度较轻的 化疗或减低剂量的化疗。
Severe/lifethreatening
ANC* x 109/L
LLN** Grade 1
1.5 Grade 2
1.0 Grade 3
0.5 Grade 4
* 中性粒细胞绝对计数(Absolute neutrophil count) **正常低限值(Lower limit of normal)
MGF-1
发生FN高风险的肿瘤和方案（＞20%）
• 乳腺癌 ---Docetaxel+trastuzumab(转移/复发） --- Dose dense AC-T(辅助） --- AT(转移/复发） --- TAC(辅助） • 食管癌 /胃癌 ---DCF • 淋巴瘤 --- BEACOPP/ ICE/RICE/CHOP14/MINE/DHAP • 膀胱癌 --- MVAC • 卵巢癌 --- Topotecan/Paclitaxel/Doxorubicin • 肉瘤 --- MAID • 生殖细胞肿瘤 ---BEP/VIP/TIP
降低化疗剂量将对无病生存和总体生存或治疗效果产生不良影响
Ⅰ
FN风险评估和预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF预防FN的发生的证据
3 Ref 1：
NCCN指南
首次化疗前评估a
中性粒细胞 减少性发热 危险评估 中性粒细胞减少性发热预防性应用G-CSF(惠尔血)
化疗治疗目的 治愈/辅助 成人实体瘤 和非髓细胞 恶性疾病患 者化疗后中 性粒细胞减 少性发热危 险评估b
疾病 化疗方案d ► 高剂量治疗 ► 剂量密集治疗 ► 标准剂量治疗 患者危险因素d 治疗目的 （治愈性vs 姑息性）
G-CSF预防性治疗（一级、二级预防）
G-CSF的二级预防

在前一次化疗后发生了FN，为预防下次化疗时再发生而预 防应用G-CSF的方法
用药方向是以达到预防化疗后感染或使化疗能按预定计划

而又不减量地如期完成的目的
NCCN指南
第二次或随后化疗疗程前的评估
事先应 用 GCSF( 惠 尔血） 未事先 应 用 GCSF( 惠 尔血）
2、中性粒细胞减少： 化疗延迟和减量的主要原因
13个大型医疗管理、学术和社区实践中心，1111名早期乳腺癌患 者进行辅助化疗的实践模式研究 27.6%的患者发生了与中性粒细胞减少相关的剂量改变（≤参考标 准剂量的85%），其中60.7%出现复发。 中性粒细胞减少是化疗剂量延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。
◆ 社会功能 (P＜0.04)
◆ 应激不良 (P＜0.04)
Okon等人回顾性调查了44名4级中性粒细胞降低的患者 —中性粒细胞绝对计数的降低与轻、重体力活动障碍和正常功能损害均有关 系。同时有加深中性粒细胞减少性发热患者损伤的倾向。 ◆ 疲劳 (P＜0.05) ◆ 性生活减少 (P＜0.001) ◆ 重体力活动障碍 (P＜0.001)
二级预防
考虑降低剂量或 改变化疗方案
第二次或随后 化疗疗程前对 患者的评估
中性 粒 细 胞减 少 性发热c 或剂量 限制 性 中 性粒 细 胞减少事件
考虑应用 G-CSF(惠尔血) 在随 后 的 每个 疗 程后重复评估
没有中性粒细胞减少 性发热 c 或剂量限制 性中性粒细胞减少事 件
c中性粒细胞减少性发热定义为：单次体温：口表≥38.3℃或≥38.0℃持续1h以上；中性粒细胞减少：<500


病史
疾病特点 化疗方案所致骨髓毒性
推荐应用于需要“剂量密集”化疗方案的患者
新的临床试验资料支持当FN发生的危险性接近≥20%时应用CSF
ASCO指南
CSF作为一级预防性应用（首次和随后疗程应用） 特殊情况
当有以下临床因素存在时，即使对FN发生率<20%的化疗方案，一级预防 性应用CSF也是合适的：
Fortner,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:247b.Abstract 2808. Okon,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:275b.Abstract 2920.
◆ 不能跑动 (P＜0.001) ◆ 排尿问题 (P＜0.05)