p53与抗肿瘤免疫

p53与抗肿瘤免疫
【摘要】p53是迄今发现的与肿瘤发生、发展关系最为密切的抑癌基因, 正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用, 而在肿瘤细胞中异常表达的p53, 尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应, 导致对肿瘤细胞的免疫耐受或排斥。

本文中对p53的功能、 p53在抗肿瘤等免疫反应中的作用, 及其在肿瘤治疗中的应用做一综述。

【关键词】 p53; 抑癌基因; 肿瘤免疫
p53是迄今被发现的与肿瘤发生、发展关系最为密切的抑癌基因, p53基因的突变见于人类50%以上的肿瘤［1］。

正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用, 并促进细胞分化, 同时p53对于维持遗传物质的稳定性发挥极其重要的作用。

由于点突变、基因片段缺失和p53蛋白失活等导致的p53功能缺陷, 可以通过多种分子机制引起细胞过度增殖和遗传物质的改变, 以及逃避机体对癌变细胞的免疫监控作用, 最终导致肿瘤的发生［2］。

同时, 在肿瘤细胞中异常表达的p53, 尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应［3］。

因此, 通过检测p53基因结构和功能的改变, 以及体内p53特异性T细胞的活化和抗体产生, 可以为肿瘤的早期诊断提供依据, 而p53抗原肽或野生型p53的应用, 将有助于激发抗肿瘤免疫反应和纠正肿瘤细胞的恶性表型, 从而为肿瘤的免疫治疗带来新的希望。

1 p53基因及其生物学功能概述
人类p53基因定位于染色体17p13.1, 全长16 000～20 000 bp, 由11个外显子和10个内含子组成, 编码由393个氨基酸残基组成、相对分子质量（Mr）为53 000的蛋白。

野生型p53蛋白是一种定位于细胞核中的转录因子, 其活性形式为四聚体, 自N端起依次为转录活化区、 DNA结合区、四聚体化区和C端调节区。

p53活性受到磷酸化、乙酰化等调节, 第15位和37位丝氨酸的磷酸化, 以及第373和382位赖氨酸的乙酰化都可以显著提高p53蛋白的转录激活能力［4］。

另外, 癌基因产物Mdm2与p53结合后, 能够诱导后者发生p53发生泛素化降解, 也成为细胞内p53功能调节的重要方式［5］。

当细胞面临DNA损伤、纺锤丝断裂、癌基因异常激活、缺氧, 细胞内dNTP不足等不利因素时, 在上游信号分子的作用下, p53表达上调, 或细胞原有的p53通过磷酸化而活化, 使p53的胞质含量、稳定性及转录活性均显著增加［2, 5］。

活化的p53蛋白通过调控其靶基因的表达以及下游信号传递, 引起多种生物学效应, 主要包括: （1）细胞周期阻滞。

p53活化后, 可以启动细胞周期负调控相关基因p21waf 1/cip 1, 1433σ和cyclin G等的转录表达。

以p21waf 1/ cip 1为例, 该蛋白可以通过抑制细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶复合体的活化, 使细胞周期停滞于G1期。

（2）DNA损伤修复。

细胞周期的停滞使损伤的DNA分子有机会得以修复。

在电离辐射的诱导下, p53 蛋白通过与gadd 45基因内含子中一段序列结合, 上调该基因的表达, 而gadd 45 通过激活cdc 2 基因促进基因组DNA 修复。

（3）细胞凋亡。

在特定情况下, 如
DNA严重损伤或修复失败时, 活化的p53作为转录因子, 可以直接启动细胞凋亡相关基因bax、 gml、 p2xm、 killer/dr 5和pag 608等的表达, 促进细胞凋亡［6, 7］。

p53对于维持细胞、组织乃至生物个体的功能和代谢具有至关重要的作用。

除了维持细胞基因组的稳定性、防止癌变外, p53对于糖代谢、能量的产生, 以及细胞老化等生理过程都具有重要的调节作用［8, 9］。

2 p53与机体免疫反应
p53与机体免疫系统的功能和免疫反应关系密切, 表现在: 一方面p53, 尤其是突变型p53可以作为肿瘤相关抗原激发机体免疫反应; 另一方面, p53作为转录因子, 可以直接启动免疫细胞中一些基因的表达, 从而对这些细胞的增殖和功能发挥调节作用。

2．1 p53蛋白的免疫原性在正常细胞中, 由于Mdm2结合引发的高效泛素化降解作用, p53蛋白的含量非常低, 而且主要分布于细胞核中。

尽管在T淋巴细胞发育的阴性选择过程中, 胸腺中表达的p53蛋白可以介导p53反应性CD8+ T细胞的克隆删除, 但由于p53表达和暴露有限, 加之p53蛋白通常并不呈现在一些实质组织细胞表面, 因此这种删除是不彻底的。

在肿瘤细胞中, 由于野生型或者突变型p53的过量表达, 尤其是在细胞质中浓度的增加, 使少量坏死肿瘤细胞释放的p53能够被抗原提呈细胞摄取、加工并提呈给T细胞, 使p53特异性T细胞活化, 激发机体抗肿瘤免疫反应。

研究显示, 来源于野生型和突变型p53蛋白的特定肽段均可以诱导正常或荷瘤小鼠体。