LAMA在COPD稳定期中的治疗地位

精选课件
治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能
UPLIFT研究
n=5993，4年，37个国家，490个中心
P<0.001
17
Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594
精选课件
对于中国稳定期患者 噻托溴铵充分改善肺功能和症状
对11项RCT研究进行meta分析
M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张
乙酰胆碱
直接扩张支气管 气道平滑肌
M2-受体 (–) M3-受体 (+)
噻托溴铵选择 性阻断M1、 M3受体
M3介导Ach，使支气管 13 收缩，粘液分泌增多
Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392 Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S– 66S
不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用
建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的 患者
对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的 治疗中作用局限
8
COPD稳定期药物治疗
2013 GOLD
患者
推首荐选首选
可备选选
其他可选
A
SAMA或SABA
B LAMA或LABA
LAMA或LABA
n=553，双盲双模拟RCT
S G
异丙托溴铵
SGRQ
R
Q
噻托溴铵
改善大
评
于4分
分
比例
异丙托溴铵
噻托溴铵
P＜0.05 P＜0.001
精选课件
治疗天数
Eur Respir J 2012 39:265-271;
治疗天数
22
治疗4年，噻托溴铵改善不同吸烟状况 患者的症状与活动能力
SGRQ 问卷
持续 吸烟者 戒烟者
迷走神经通路
乙酰胆碱释放
肺泡壁受损 （肺气肿）
气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）
平滑肌收缩 气道痉挛
12
Barnes PJ (1999; 2000)
噻托溴铵—长效抗胆碱药的 药理作用机制
精选课件
副交感神经节
烟碱受体 (+) M1-受体 (+)
M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反 射，从而引起支气管收缩
=228s
P<0.001
=236s
19
Chest， 2005;128;1168-1178
噻托溴铵改善运动耐量、增加步行耐受时间
□安慰剂（n=18） ■噻托溴铵(n=18)
精选课件
△耐受时间（S） 运动耐受时间(S)
150 P=0.017
100
700
P<0.05
600
50
500
0
-50 1天后
Eur Respir J 2012 39:265-271; Eur Respir J 2004; 23: 832–840
COPD 平均急性加重发作次数/患者*年
0.5减6 少20%急0性.7加0重次数 <0.0001
重度
首次急性加重发作 中位时间(月)
延缓首13次.2急性加重中9位.8时间3.4个0.0月02
COPD 平均急性加重发作次数/患者*年
0.8减5少12%急0性.9加7 重次数 0.02603
Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8
精选课件
主要内容
2013 GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制
噻托溴铵的临床应用
持续改善肺功能、提高运动耐量 减轻症状、改善健康生活质量 减少急性加重，肺炎风险更低 一天一次、使用方便、依从性高 降低全因病死率
14
精选课件
.噻托溴铵的临床应用
持续改善肺功能 提高运动耐量
与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1（平均改善 304ml）及症状
对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药
18
Respirology，2009；5:666-674
首日用药后，噻托溴铵即提高运动耐受时间
评价方法：增量踏车运动测验、衡定速率踏车运动测验
精选课件
P=0.002
P<0.001
.噻托溴铵的临床应用
降低急性加重风险 肺炎风险更低
减少全身激素及抗生素使用
25
持续使用噻托溴铵，显著降低急性加重风险
患者
UPLIFT研究
噻托溴铵组 其它治疗方案
类型 n=5993，4年,多国多中心 n = 1384
n = 1355
P-值
精选课件
中度
首次急性加重发作 中位时间(月)
延缓首23次.1急性加重中1位7.时5 间5.6<个0.月0001
ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。
减少
ICS 用量
[1].COPD2009;6:17-25. [2].Eur Respir J 2005;26:214-22. [3]. Chest 2008;134:255-62.
精选课件
2013GOLD 关于ICS的描述
ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重
---
药 联合LABA 3097 3076 1.57 P<0.001
31
[1]. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 162–166, 2007. [2].JAMA. 2008;300(20):2407-2416.
噻托溴铵减少急性加重全身激素和抗生素使用
10%风险降低
5
疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管
茶 碱 扩张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律
治疗）
2013 GOLD
2013 GOLD 关于噻托溴铵的描述
1
2
3
4
精选课件
6
2013GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述
精选课件
•联合使用作用机制不同的支气管扩张剂（福莫特罗），具有协同 作用，提高疗效，降低不良反应。
3 10ICS只在有指征的患者适用
精选课件
主要内容
2013 GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制
噻托溴铵的临床应用
11
COPD发病机制： 包括气道炎症和迷走神经通路
有害物质
精选课件
气道炎症通路
肺泡巨噬细胞
CD8+ 淋巴细胞
中性粒细胞 细胞因子(IL-8)
蛋白酶
刺激迷走神经
活动评分
＜0.0001
1067
-2.15 933 （-3.94--0.36） 0.019
-6.17
207 189 -5.69
297 (-8.31--4.03） ＜0.0001
（-8.67--2.7） ＜0.01
-2.71 2375 （-3.8--2.71） ＜0.0001
1037
-3.46 916 （-4.96--1.96） ＜0.01
400 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
天数
21天后
安慰剂(n=91)
噻托溴铵 (n=96)
20
评价方法：耐力穿梭步行测试、最大增量穿梭步行测
试、增量踏车运动测试、恒定速率增量踏车运动测试
精选课件
.噻托溴铵的临床应用
减轻症状 改善健康生活质量
21
噻托溴铵显著改善SGRQ评分
噻托溴铵对比其它长效支气管扩张剂
对比沙美特罗
1年， n=7376 双模拟RCT 多国、多中心 中重度COPD患者
POET-COPD ®研究
噻托溴铵
对比沙美特罗 氟替卡松
2年， n=1323 Co双nt模en拟ts RteCxTt
多国多中心
精选课件
INSPIRE-COPD ®研究
27
噻托溴铵急性加重风险降低17%
或LAMA+LABA 或LAMA+PDE4抑制剂
SSAABB羧SAA茶甲 茶A++M/司 碱碱S（A坦A或MA）9 L羧AM甲A司+IC坦S
1
稳定期治疗基础用药为支气管扩张剂，吸入制剂 优于口服，长效药物优于短效。
精选课件
噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善症
2 小结 状和健康状况。长期治疗安全性好，降低心血管 和呼吸道并发症发生率。联合LABA/ICS或LABA （福莫特罗）使用比单用对FEV1有更大的改善。
协同 作用
• 联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高生活质量，减少急性
加重风险和住院风险，降低全因病死率。
提高
• 联合LABA（如福莫特罗），证实比单用对FEV1有更大的影响[1,2] 疗效
，比沙美特罗氟替卡松对肺功能更好改善[3] 。
7
• 噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入
各种ICS剂量均转化为等剂量的倍氯米松
精选课件
治疗 组 /人
对照 组 /人
相对 风险
P值
总体
5405 5371 1.34
---
低
剂
<800
254 255 1.15
---
量
中
(μ 800~1000
402
401 1.03
---
g)
高 >1000
4749 4715 1.46 P=0.008
用
单用
2308 2295 1.06
时间：周
30
Chest, 2011;139;505-512;
ICS使肺炎风险最高增加2.25倍
随访7年的对比研究
各种ICS剂量均转化为等剂量的氟替卡松
（n=23942 ） （n=95768 ）
1.63倍
1.50倍
2.25倍
（≤500μg/天）（500~1000μg/天）（≥1000μg/天）
Meta分析的11项研究
28
N Engl J Med . 2011;364:1093-103.
精选课件
噻托溴铵延迟首次急性加重时间
POET-COPD ®研究
42天
29
N Engl J Med . 2011;364:1093-103.
噻托溴铵肺炎发生率低
INSPIRE ®研究
精选课件
沙美特罗 氟替卡松
肺
炎
发
噻托溴铵
生
率
P＜0.01
精选课件
长效抗胆碱药 在COPD稳定期治疗中的地位
1
精选课件
主要内容
2013GOLD对长效支气管扩张剂的定位
长效抗胆碱药的药理作用机制 噻托溴铵的临床应用
2
COPD的治疗目标
----2013 GOLD
精选课件Βιβλιοθήκη 减轻 症状改善运 动能力
改3 善健 康状况
近期目标 远期目标
减轻 降低 症状 风险
预防疾 病进展
预防和 治疗急 性加重
降低 死亡率
精选课件
稳定期治疗药物分类
支气管扩张剂
4
支气管扩张剂是控制症状的核心用药
精选课件
支气管 扩张剂
吸入优于口服（A级证据）；长效优于短效（A级证据） 联用优于单用，联合噻托溴铵和福莫特罗已被证实比单用对 FEV1有更大的改善（B级证据）
激素
不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素 推荐用于FEV1<50%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管 扩张剂不能很好控制症状（A级证据）
或SABA+SAMA
LAMA+LABA
茶碱
茶碱 SABA+（或）
SAMA
精选课件
C
LAMA
或ICS+LABA
LAMA+LABA
或LAMA+PDE4抑制剂
或LABA+PDE4抑制剂
茶碱 SABA+（或）
SAMA
D
LAMA
和/或ICS+LABA
LAMA+LABA+ICS
或ICS+LABA+PDE4抑制剂
15
噻托溴铵30min显著改善FEV1
▲ 噻托溴铵 (n=356) □ 异丙托溴铵 (n=179)
——第1天 ……第8天
-----第364天
首次给药30min后 ，显著改善FEV1
P<0.05
治疗1年，FEV1谷值显 著提高，未出现耐受 现象
30
用药后精时选课间件（分钟）
16
W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209–216
18%风险降低
20%风险降低
P=0.004
精选课件
P<0.001
P=0.028
全身激素合用 全身使用
抗生素
激素
使用抗生素
噻托溴铵
N Engl J Med . 2011;364:1093-103. Am J Tespir Crit Care Med.2008 ； 177：19–26
POET-COPD ®研究
50 45 40 35
概 30 率 25 % 20
15 10
5
急性加重
P<0.001
沙美特罗
噻托溴铵
距离急性加重发生的时间/天数
精选课件
20
15
概 率 10 %
5
急性加重住院
P<0.001
沙美特罗
噻托溴铵
0 0 60 120 180 240 300 360 距重度急性加重发生的时间(天)
23
其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂
Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594
对不同加重频率患者 噻托溴铵显著改善SGRQ总分
2项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921
精选课件
加重频率
0 1 2 ＞2
噻托溴铵（n=516）
N
总分
326
-4.0（0.7）
111
-2.7（1.1）
44
-1.3（1.8）
25
-3.4（2.0）
安慰剂（n=324）
N
总分
175
-1.5（0.9）
92
0.9（1.2）
34
2.6（2.0）
23
5.3（2.5）
P＜0.001 24
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009:4 245–251
精选课件
持续 吸烟者 戒烟者
噻托 溴铵
313 1449
308 1428
6个月
48个月
其它
治疗
差异
方案
症状评分
噻托 其它
P值 溴铵 治疗
差异
P值
方案
精选课件
-6.02
-4.67
301 （-8.66- -3.38） ＜0.0001 201 192 (-8.4- -0.95) 0.014
-4.09 1405 （-5.46- 2.72)