褪黑素对帕金森病影响的研究进展

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·综述·
褪黑素对帕金森病影响的研究进展
董琬玥，李瑞琪，刘桦美，王璐，王赫明，林松＊（通信作者）
（齐齐哈尔医学院，黑龙江　齐齐哈尔　161006）
0　引言
PD 即是一种因中枢神经系统退行性功能改变所致的疾病，严重影响到了锥体外系。

中脑黑质致密部以及纹状体区的多巴胺能神经元变性丢并且残存神经元内出现以α-突触核蛋白为主要成分的路易小体（Lewy body ，LB ）是其主要的病理表现。

长期以来，人们始终没有找到PD 的确切的病因，仅对其病理生理过程提出一系列假说，包括细胞凋亡、神经递质的变化，自噬、氧化应激、炎症、α-突触核蛋白聚集等。

也没有确切的治疗方法可以完全阻止疾病的发展。

然而我们发现MT 所具有的强脂溶性和扩散能力使其很容易透过血脑屏障和细胞膜进入神经元发挥作用。

而近年来，离体和在体的动物实验均已证实MT 对阿尔兹海默病、帕金森病、缺血性卒
中、癫痫等多种中枢神经系统疾病都有保护作用[1]。

因而MT 干预可能成为PD 治疗的一项很有前景的治疗方向。

1　褪黑素对帕金森动物模型的影响
通过多种动物模型的构建，我们发现MT 可以从运动和非运动症状影响PD 。

田绍文[2]等研究发现，对小鼠施以MPTP 构建帕金森模型，同时再用一种新型激动剂Neu-240激动褪黑素受体，可对小鼠的运动功能障碍起到潜在保护作用。

Carriere 等[3]也发现MT 能减轻鱼藤酮诱导的PD 大鼠模型的运动症状。

在非运动症状方面，另一实验发现MT 可对6-OHDA 诱导的PD 大鼠模型起类似抗抑郁药样作用，证明MT-2褪黑素受体的激活可以逆转6-OHDA 诱导的抑郁样行为[4]。

另外PD 模型大鼠的睡眠障碍也可通过外源性给予MT 改善，从而使觉醒时间减少，睡眠时间得到增加。

此影响是通过其对中脑多巴胺神经元的保护性作用，继而提高了纹状体内多巴胺含量来实现的[5]。

MT 还可抑制鱼藤酮导致的PD 大鼠模型酪氨酸羟化酶降低[3]。

2　褪黑素在临床病人中的研究
在PD 病人中的中老年患者中，随着年龄增长血清MT 生理水平理应逐渐减少。

而杜越群[6]等的研究发现，
摘要：帕金森病（Parkinson ’s Disease ，PD ）属于一种比较常见的神经退行性疾病，因多巴胺能神经元的退化，
使其往往伴有各种运动及非运动性症状。

其中运动性的症状主要表现为肌肉强直、静止震颤、运动迟缓及姿势不稳定等；非运动性障碍包括认知障碍、睡眠障碍、抑郁焦虑等。

而在许多临床前和临床研究中都表明，褪黑激素（Mela Tonin ，MT ）可以从细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症反应、α-突触核蛋白聚集和生理节律等方面起到神经保护作用，抑制帕金森病的发生过程。

因此，补充褪黑素对帕金森病的防治可能是一种有效的方法。

本文主要对褪黑素这一重要的激素在 帕金森病中的预防与治疗中的作用效果及其可能机制进行了综述。

关键词：褪黑素；帕金森病；作用机制
中图分类号：R338.2 文献标识码：A DOI ：10.3969/j.issn.1671-3141.2021.40.013
本文引用格式：董琬玥,李瑞琪,刘桦美,等.褪黑素对帕金森病影响的研究进展[J ].世界最新医学信息文
摘,2021,21(40):28-30.
Research Progress of Melatonin on Parkinson's Disease
DONG Wan -yue, LI Rui -qi, LIU Hua -mei, WANG Lu, WANG He -ming, LIN Song *
(Qiqihar Medical College, Qiqihar, Heilongjiang ,161006)
ABSTRACT ：Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease. Due to degeneration of dopaminergic neurons, it is often accompanied by various motor and non motor symptoms. Among them, main symptoms of exercise include muscle rigidity, static tremor, slow movement and unstable posture; non motor disorders include cognitive disorders, sleep disorders, depression and anxiety. However, many preclinical and clinical studies have shown, melatonin (MT) can play neuroprotective role and inhibite occurrence of Parkinson's disease on aspects of apoptosis, autophagy, oxidative stress, inflammatory response, apoptosis and apoptosis α- Synuclein aggregation and physiological rhythm. Therefore, melatonin supplementation may be an effective method for prevention and treatment of Parkinson's disease. The article reviews effect and possible mechanism of melatonin in prevention and treatment of Parkinson's disease.
KEYWORDS ：Melatonin; Parkinson's disease; Mechanism of action
基金项目：
本文系黑龙江省大学生创新创业训练计划项目，黑龙江省计生委（卫健委）资助项目（项目编号：202011230031）；齐齐哈尔医学科学院青年博士项目（项目编号：QMSI2020B-06）；黑龙江省教育厅基本科研业务费基础研究项目（项目编号：2019-KYYWF-1230）
＊通信作者： 林松（1989-），男，汉族，黑龙江齐齐哈尔，博士，
助理研究员，研究方向：中药药效物质基础与作用机制。

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世界最新医学信息文摘 2021年 第21卷 第40期
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他们的MT 水平不降反升，说明血清MT 的升高可能是随着PD 的发病进程发生的适应性变化。

Videnovic 等的[7]研究发现，PD 患者比正常人MT 昼夜节律波动幅度更大。

在David 等的[8]研究中发现，PD 患者下丘脑灰质体积显著降低，而MT 水平与下丘脑灰质体积丢失及PD 病情的严重程度密切相关。

除此之外，多数的PD 患者经常出现有关于睡眠障碍的症状，比如嗜睡、失眠、或者睡眠质量降低。

而研究证实MT 可以参与到睡眠-觉醒周期的调节中从而改善了PD 患者的睡眠行为[9]。

遗憾的是，目前关于补充褪黑激素对帕金森病患分子机制影响的研究少之又少。

显然需要更多研究在临床中评估褪黑素对帕金森分子机制的影响。

3　褪黑素影响帕金森病的作用机制
目前关于褪黑素对帕金森影响的作用机制的研究主要有以下几个方面。

3.1　通过抑制自噬来影响。

在自噬的发生过程中，受损的细胞器和异常蛋白被运送至自噬溶酶体吞噬降解，使细胞稳态得以维持。

人类自噬受损可导致β-淀粉样蛋白、细胞骨架相关蛋白tau 和β-突触核蛋白在神经元细胞和组织中聚集和积累，而较大的蛋白质聚集体被认为会对神经元细胞有毒性作用。

自噬参与到了许多神经退行性疾病的进程中，同样也被证明参与到PD 过程中[10]，在PD 发展晚期，自噬可以促进多巴胺能神经元的死亡。

在甲基苯丙胺（METH ）处理引起的PD 中，MT 预处理可以稳定Bcl-2/Beclin1复合物，以此阻断由Bcl-2/Beclin1途径触发的自噬并保护细胞免于自噬死亡。

其可能通过抑制JNK1（c-Jun N 端激酶1）和激活Bcl-2上游途径来保护细胞免受自噬细胞死亡[11]。

其他实验还证明MT 可以调节许多参与内质网应激过程的靶点，例如增加Bcl-2/Bax 比，修复过氧化氢酶，Cu/Zn-SOD ，Mn-SOD 和COX-2来影响自噬[12]。

MT 还可通过清除自由基和抑制脂质过氧化来抑制自噬。

然而，目前我们对自噬在PD 病变过程中的调控仍知之不多。

需要更多的研究来评估褪黑素如何影响帕金森病的自噬途径。

3.2　通过抑制神经炎症。

对PD 患者遗体的中脑黑质区进行检查，可在致密区发现大量小胶质细胞被激活，且当神经元变性愈发明显，其数量就愈多。

进一步提示神经炎症可影响到PD 的发病过程[7]。

在正常的生理过程中，神经胶质细胞分泌的多种生长因子可以促进神经元的分化与增殖。

然而，在诸如损伤的刺激作用下，神经胶质细胞可以被激活。

一旦激活，它就可以成为许多炎症因子的重要来源，而炎症因子可损伤多巴胺能神经元从而参与PD 的过程。

而MT 可以抑制小胶质细胞的激活明显减轻DA 能神经元的损伤程度[13]。

另外已知核因子-κB 是许多促炎性细胞因子和趋化因子的关键转录因子，若其
被抑制可减轻神经炎症。

MT 可以通过抑制核因子-κB （NF-κB ）的激活[14]并阻碍其与DNA 的结合，抑制环氧合酶，其中主要是Cox-2，进而起到减少促炎信号的效果，发挥抗炎作用[15]。

此外，iNOS （一氧化氮合酶）依赖的一氧化氮增加被认为是PD 神经炎症的指标之一。

然而，MT 可阻止MPTP 诱导的PD 小鼠iNOS 的升高从而对神经炎症起到抑制作用[16]。

经过进一步探讨可发现，MT 可通过抑制JAK-STATs 信号通路中p-STAT1和p-STAT3表达来降低IL-1β、IL-6、IL-17A 等促炎因子的表达，降低MPP+诱导的炎症反应，进而参与神经保护作用[16]。

3.3　褪黑素影响氧化应激。

近年来的研究认为PD 发病的原因之一是自由基产生的增多且清除能力的降低，这会导致氧化应激并导致黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失。

因此使用抗氧化药物可以有效地减缓多巴胺能神经元的变性，从而减缓或阻止PD 的发展。

而MT 是一种功效强大的抗氧化剂，可以通过影响氧化应激的过程影响PD 。

当对6-OHDA 损伤的帕金森模型大鼠黑质组织线粒体氧化磷酸化酶活性进行分析时，发现在黑质组织中线粒体复合体I 活性明显丧失，线粒体复合体I 的缺乏可能通过自由基机制直接导致活性氧产生的增多和ATP 合成的减少，最终可因能量衰竭导致帕金森病细胞死亡。

而在MT 处理后，这种活性受到保护，通过提高了线粒体呼吸和ATP 合成的速率维持细胞稳定性。

MT 不仅可以清除线粒体中的氧自由基，羟自由基和一氧化氮，并减轻线粒体DNA 的破坏，还能增加SOD 、过氧化氢酶等抗氧化酶、增强VitC ，VitE ，谷胱甘肽等抗氧化剂的作用。

总之，褪黑素可以通过以上途径直接或间接影响氧化应激机制，有效改善帕金森组织和细胞的氧化损伤，保护多巴胺能神经元细胞[17]。

3.4　影响α-突触核蛋白聚集。

PD 的主要发病机制为α-突触核蛋白异常聚集和路易小体的出现。

α-突触核蛋白在生理情况下可能以单体也可以四聚体的形式存在，或者是两者之间处于平衡的状态。

当平衡被打破，就可促进寡聚集体的形成。

α-突触核蛋白寡聚体能够促进线粒体、溶酶体等膜的通透性增加，从而间接导致了钙超载，最终会促使靶细胞死亡，这被广泛认为是触发PD 的发病机制之一。

而MT 可以抵消α-突触核蛋白的有害作用。

Zampol 和Barros [18]发现，MT 改善了α-突触核蛋白诱导的细胞呼吸能力，提高了线粒体的自噬速度，加速了清除受损线粒体的进程。

另一组实验表明，褪黑素还直接降低了MPTP 诱导的小鼠SNCA/α-synuclein 聚集。

因此，褪黑素可以通过影响α-突触核蛋白的聚集影响PD 发病过程。

4　总结与展望
目前帕金森病并无根治性方法，临床上采用的左旋
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多巴治疗被普遍视为是最有效的治疗方法，然而其对重度患者和老年人效果较差且只能延缓而不能阻止疾病的进展。

因此临床上急需探索一些既能改善临床症状又能延缓或阻滞疾病发展的药物。

褪黑素的高效性以及高度的弥散能力，使其可以深入细胞的不同部位发挥作用，并且具有广泛性抗氧化的作用，对帕金森病的运动症状和非运动症状均有改善和延缓作用。

而且还因其具有治疗安全性高，给药手段多，相对便宜等诸多优点，褪黑激素被认为有望成为一种治疗帕金森病的临床常规药物。

然而外源性给予褪黑素对帕金森病研究目前多基于动物和体外模型，对其是否存在对人脑神经元的长期保护效应及其机制仍需更深入的研究与探索，相信在不久的将来褪黑素对帕金森病影响的研究会日臻完善并取得更大的进步。

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（上接第23页）
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