CD133与HDAC1在老年晚期胃癌患者组织中的表达及临床意义

究，三者在肿瘤标志物方面的潜力需进一步证实，相
关抑制剂、治疗药物仍需进一步试验。

4
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〔2018-03-27修回〕
（编辑曹梦园）
CD133与HDAC1在老年晚期胃癌患者组织中的表达及临床意义
席红利
1
黄文瑾
2
尚彦彦
1
（广州医科大学附属肿瘤医院1检验科，广东广州510095；2放疗四科）
〔摘要〕目的检测CD133与HDAC1蛋白在老年晚期胃癌患者组织中的表达情况，并探讨其临床意义。

方法
老年
晚期胃癌患者原发部位肿瘤组织标本75例，采用免疫组织化学法（IHC ）检测CD133和HDAC1蛋白在癌组织中的表达水平，分析CD133和HDAC1蛋白表达与老年晚期胃癌患者临床病理特征的关系，采用Kaplan Meier 生存曲线法分析CD133和HDAC1蛋白表达与患者生存时间的关系。

结果
晚期胃癌组织中，
CD133蛋白的阳性表达率显著高于HDAC1蛋白（P ＜0.05）；CD133蛋白阳性表达与肿瘤分期、局部淋巴结转移、肝脏转移及腹膜侵袭显著相关（均P ＜0.05），HDAC1蛋白阳性表达与肿瘤分化程度显著相关（P ＜0.05）；Log Ｒank 检验结果显示，CD133蛋白表达阳性患者和阴性患者的不良预后差异有统计学意义（χ2=8.614，P =0.030），而HDAC1蛋白表达阳性患者和阴性患者的不良预后差异无统计学意义（χ2
=1.909，P =0.167）。

受试者工作特征（ＲOC ）曲线分析显示，CD133蛋白表达对患者生存预测有一定价值，曲线下面积（AUC ）为0.784；而HDAC1蛋白表达的预测价值较低，
AUC 为0.557。

结论CD133蛋白在晚期胃癌组织中异常高表达，检测其水平对老年晚期胃癌患
者的术后治疗方案选择和预后判断具有一定的意义。

〔关键词〕分化抗原簇蛋白133；组蛋白去乙酰化酶；胃癌
〔中图分类号〕Ｒ735.2〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2019）03-0551-05；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2019.03.015
基金项目：广州市卫生和计划生育委员会西医类-一般引导项目（No．
20181A010063）
通信作者：黄文瑾（1984-），女，硕士，主治医师，主要从事肿瘤放射治
疗研究。

第一作者：席红利（1982-），女，硕士，主管技师，主要从事医学检验与
诊断研究。

外科手术切除并辅以放化疗是临床上常用的胃
癌治疗方案
〔1，2〕
，然而，术后复发是导致患者生存率
低的主要因素，
晚期胃癌患者术后5年生存率低于30%〔3〕，其中老年患者由于全身多器官明显衰退，身体耐受力较差，
其5年生存率通常低于平均值。

肿瘤干细胞（CSCs ）具有自我更新复制和多向分化等特性，
是肿瘤复发的源头〔4〕。

分化抗原簇蛋白（CD ）
133是造血干细胞的表面标志物，同时也是乳腺
·
155·席红利等CD133与HDAC1在老年晚期胃癌患者组织中的表达及临床意义第3期
癌〔5〕等肿瘤干细胞的重要标志物。

表观遗传修饰在CSCs分化为肿瘤细胞的过程中扮演重要角色，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是表观遗传修饰的关键酶，在众多基因转录调控中发挥作用〔6，7〕。

研究证实，HDACs抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生周期阻滞，促进肿瘤细胞分化和凋亡，具有抗肿瘤功能〔8〕。

本研究探讨与CSCs密切相关的CD133和HDACs 在术后复发的老年晚期胃癌患者的治疗和预后评估中的临床意义。

1对象与方法
1.1研究对象选取广州医科大学附属肿瘤医院2009年1月至2014年12月收集的老年晚期胃癌患者原发部位肿瘤组织标本75例，所有标本经苏木素-伊红（HE）染色后，经3名有经验的病理医师确诊。

患者均存在术后复发，其中，男49例，女26例，年龄60 87〔平均（71.32ʃ6.58）〕岁；肿瘤分期：T3 T4a期27例，T4b期48例；淋巴转移：N0 N2期31例，N3期44例；无肝脏转移（H0）23例，有肝脏转移（H1）52例；无腹膜转移（P0）19例，有腹膜转移（P1）56例；无远处转移（M0）11例，有远处转移（M1）64例；分化程度：分化21例，未分化54例。

患者均有完整的临床资料，患者及其家属对本研究知情同意。

本研究符合医院伦理委员会的相关规定，且已通过委员会的审核。

1.2试剂与方法兔抗人CD133多克隆抗体（ab19898，美国Abcam公司），兔抗人HDAC1多克隆抗体（ab19845，美国Abcam公司），SP试剂盒（上海康朗生物科技有限公司）；3，3-二氨基联苯胺（DAB）显色试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）。

采用免疫组织化学法（IHC）检测CD133和HDAC1蛋白在癌组织中的表达水平。

癌组织标本均采用4%中性甲醛固定，后进行常规的石蜡包埋、切片。

取石蜡切片，进行常规的脱蜡至水，置入3%的过氧化氢（H2O2）中，室温孵育10min，磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤，采用微波炉进行抗原热修复，滴加正常山羊血清，在室温下封闭20min，弃去血清，滴加稀释好的一抗（CD133，HDAC1的稀释比例均为1ʒ100），在37ħ的环境下孵育2h，PBS洗涤，滴加生物素二抗（稀释比例1ʒ200），在室温下孵育30min，PBS洗涤，DAB显色，反复冲洗，苏木素复染，中性树脂封片。

1.3结果判定癌组织标本均选择10个含有阳性细胞的高倍视野（ˑ400）分别计数100个细胞，取其平均值计算阳性细胞百分率。

阳性细胞百分率得分标准如下：＜5%为0分；5% 24%为1分；25% 49%为2分；50% 74%为3分；≥75%为4分。

染色程度的得分标准如下：无阳性着色为0分；浅黄色为1分；深黄色为2分；棕黄色为3分。

最终得分为阳性细胞百分率得分与染色强度得分的乘积：分值为0 12分，若最终得分≥6分则判定为阳性，＜6分则判定为阴性。

1.4统计分析应用SPSS13.0软件进行χ2检验、Kaplan-Meier生存曲线法、LogＲank检验、受试者工作特征（ＲOC）曲线分析。

2结果
2.1CD133和HDAC1蛋白在晚期胃癌组织中的表达CD133蛋白的表达主要定位在细胞质，HDAC1蛋白主要定位在细胞核。

CD133蛋白在晚期胃癌组织中的阳性表达率为76.00%（57/75），而HDAC1蛋白在晚期胃癌组织中的阳性表达率为5
3.33%（40/75），晚期胃癌组织中CD133蛋白阳性表达率显著高于HDAC1蛋白（χ2=3.014，P= 0.015），见图1。

图1晚期胃癌组织中CD133和HDAC1
蛋白表达（ˑ400，IHC）
2.2CD133和HDAC1蛋白表达与老年晚期胃癌患者的临床病理特征的关系老年晚期胃癌患者组织中，CD133蛋白表达与肿瘤分期、局部淋巴结转
·
255
·中国老年学杂志2019年2月第39卷
移、肝脏转移及腹膜侵袭均显著相关（均P＜0.05），而与有无远处转移和肿瘤分化程度无显著相关性（均P＞0.05）；HDAC1蛋白表达与肿瘤分期、局部淋巴结转移、肝脏转移、腹膜侵袭及远处转移均无显著相关性（均P＞0.05），与肿瘤分化程度显著相关（P＜0.05），见表1。

表1晚期胃癌组织中CD133和HDAC1阳性表达与临床病理特征的关系〔n（%）〕临床病理参数n CD133阳性χ2值P值HDAC1阳性χ2值P值
肿瘤分期T3 T4a2715（55.56）9.6670.00214（51.85）0.0370.847 T4b4842（87.50）26（54.17）
局部淋巴结转移N0 N23118（58.06）9.3190.00218（58.06）0.4750.491 N34439（88.64）22（50.00）肝脏转移H02312（52.17）10.3240.00112（52.17）0.0180.894 H15245（86.54）28（53.85）腹膜侵袭P0199（47.37）11.4360.00112（63.16）0.9870.321 P15648（85.71）28（50.00）远处转移M0116（54.55） 3.2530.0715（45.45）0.3220.571 M16451（79.69）35（54.69）分化程度分化2115（71.43）0.3340.5637（33.33） 4.6870.030未分化5442（77.78）33（61.11）
2.3晚期胃癌组织中CD133和HDAC1蛋白表达与患者生存预后的关系以生存资料绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示：CD133阳性表达组（57例）平均术后生存时间为（17.21ʃ1.04）个月，CD133阴性表达组（18例）的平均术后生存时间为（25.83ʃ4.38）个月，两组平均术后生存时间比较差异有统计学意义（χ2=8.614，P=0.030）；HDAC1阳性表达组（40例）的平均术后生存时间为（30.89ʃ2.94）个月，HDAC1阴性表达组（35例）的平均术后生存时间为（26.675ʃ2.52）个月，两组平均术后生存时间比较差异无统计学意义（χ2=1.909，P= 0.167），见图2。

2.4CD133和HDAC1蛋白表达水平对生存预后的ＲOC曲线分析以生存12个月作为预后判断因变量，将75例样本按CD133和HDAC1蛋白的染色指数分别分成0、1 2、3 5、6 8、9 12等5个组段，进行ＲOC曲线分析。

结果显示，预后判断阈值点为：CD133蛋白染色指数=3（理论阈值=2.9，敏感度0.742，特异度0.763）、HDAC1蛋白的染色指数=4（理论阈值=4.6，敏感度0.525，特异度0.513）。

提示：胃癌患者CD133蛋白和HDAC1蛋白的染色指数分别高于3和4之后，其12个月生存概率将明显下降。

CD133、HDAC1指标的ＲOC曲线的曲线下面积（AUC）分别为0.784，0.557，提示可能有一定的生存预后价值，但HDAC1蛋白的生存预测价值较低。

见图3。

图2CD133和HDAC1蛋白表达与患者术后
生存时间的关系
·355
·席红利等CD133与HDAC1在老年晚期胃癌患者组织中的表达及临床意义第3期
图3CD133和HDAC1蛋白的染色指数对胃癌患者生存12个月的预测价值分析（ＲOC曲线）
3讨论
胃癌是发病率最高的消化道肿瘤，死亡率仅次于肺癌，好发于50岁以上人群，近年来随着我国老龄化进程加快，胃癌患病率呈上升趋势〔9〕。

近年来，我国胃癌的整体治疗效果已取得突破性进展，其中胃癌根治切除术，已经成为胃癌患者的标准术式〔10〕，然而胃癌患者的术后预后并不乐观，尤其是晚期胃癌患者，术后复发是导致晚期胃癌患者不良预后甚至死亡的主要原因。

CSCs与正常干细胞相似，具有自我更新复制、潜在多向分化及归巢功能等，是导致肿瘤发生、转移及复发的根源。

近几十年来，针对CSCs的研究进展迅速，探究CSCs表面标记分子在肿瘤形成、侵袭转移及化疗耐药中的作用，是目前的研究热点〔11〕。

CD133又名Prominin-4，是由PＲOM1基因编码的含有5次跨膜结构的糖蛋白。

研究表明，CD133特异性表达于多种肿瘤的CSCs表面，且CD133过表达常常与肿瘤患者的不良预后相关〔12〕。

本研究发现CD133高表达可能与胃癌患者的术后复发相关，Liu等〔13〕研究也发现，局部诱导CD133表达，能够促使肝细胞癌复发。

本研究结果提示CD133可能参与并且增强了胃癌细胞的侵袭迁移能力，促进胃癌的恶性进展，与Ishiwata〔14〕在肝癌细胞中的研究结果一致，CD133阳性表达细胞比CD133阴性细胞具有更强的侵袭能力。

本研究提示CD133表达阳性，术后生存时间更短，预示着患者的不良预后，Lu等〔15〕在胃癌中的研究结果也发现，CD133阳性表达胃癌患者的预后明显较CD133阴性患者差。

CSCs分化成为肿瘤细胞的过程中，表观遗传修饰（如DNA甲基化，组蛋白修饰等）发挥极其重要的作用。

甲基化和乙酰化是组蛋白最主要的两种表观遗传修饰方式，组蛋白乙酰化是一种高度动态可逆的共价修饰，HDACs与蛋白乙酰转移酶（HAT）协同参与维持组蛋白乙酰化平〔16〕。

在前列腺癌中，HDAC1过表达是预示肿瘤复发、增殖和基因组不稳定的独立指标〔17〕，在胃癌细胞中，HDAC1能够抑制p21转录翻译，进而促进胃癌细胞增殖〔18〕，对HDAC1表达水平的检测，有助于对胃癌患者进行预后评估〔19〕。

Sudo等〔19〕在胃癌中关于HDAC1的研究结果显示，HDAC1高表达与胃癌高恶性程度密切相关，可以作为患者预后预测的靶标，而本研究与其结论并不一致，可能是样本例数较少、研究对象为术后复发的老年晚期胃癌患者等因素的限制，后期研究将增加样本数量，进行大样本分析，以得到更为可靠的结论。

综上所述，CD133蛋白在晚期胃癌中异常高表达，检测其表达水平对老年晚期胃癌患者的术后治疗和预后判断具有一定的意义。

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（编辑王一涵）
超声造影参数与甲状腺癌患者肿瘤恶性程度的关系
沈红梅
魏立爽
李璐（延边大学附属医院超声科，吉林延吉133000）
〔摘
要〕目的
研究超声造影参数与甲状腺癌患者肿瘤恶性程度的关系。

方法
甲状腺癌患者79例作为研究组，同
期接受治疗的甲状腺腺瘤患者80例作为对照组。

比较两组甲状腺超声噪音参数峰值强度（PI ）、
达峰时间（TIP ）及平均通过时间（MTT ）水平。

采用PCＲ法分别检测并比较两组甲状腺组织增殖基因〔程序性细胞死亡因子（PDCD ）4、靶向Xklp2靶蛋白（TPX2）、蛋白磷酸酶4调节亚基（PP4Ｒ）1〕、侵袭基因〔解聚素金属蛋白酶（ADAM ）9、Bcl-6共抑制因子样蛋白（BCOＲL ）1、肿瘤抑癌基因（ST ）7L 、趋化因子受体（CXCＲ）4〕的表达水平。

分析超声造影参数与甲状腺癌组织增殖基因、侵袭基因的相关性。

结果研究组PI 、TTP 、MTT 显著低于对照组（均P ＜0.05）。

研究组PDCD4、PP4Ｒ1基因表达水平比对照组显著降低，而TPX2基因表达水平比对照组显著升高（均P ＜0.05）。

研究组ADAM9、BCOＲL1、CXCＲ4基因表达水平比对照组显著升高，而ST7L 基因表达水平比对照组显著降低（均P ＜0.05）。

经Pearson 相关性分析可得：甲状腺癌患者PI 、
TTP 、MTT 与PDCD4、PP4Ｒ1、ST7L 基因表达水平均呈正相关关系，
而与TPX2、ADAM9、BCOＲL1、CXCＲ4基因表达水平呈负相关关系（均P ＜0.05）。

结论甲状腺超
声造影有利于甲状腺良恶性结节的鉴别诊断，且超声造影参数可在一定程度上反映甲状腺癌患者的肿瘤恶性程度。

〔关键词〕甲状腺癌；超声造影参数；增殖基因；侵袭基因
〔中图分类号〕Ｒ736.1〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2019）03-0555-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2019.03.016
第一作者：沈红梅（1975-），女，硕士，副主任医师，主要从事超声诊
断研究。

甲状腺结节是甲状腺最常见的疾病之一，随着
我国居民生活水平不断升高及饮食结构逐渐改变，甲状腺结节的发病率呈逐年升高趋势，已成为困扰
我国居民健康的重要问题之一〔1〕。

早期对甲状腺结节的良恶性进行有效鉴别，
有利于为临床治疗方案的制定提供指导，对改善患者预后具有极其重要的意义
〔2〕。

迄今为止，病理组织活检是国内外公认
的甲状腺结节诊断
“金标准”，但该诊断方式会对患者造成一定程度的创伤，
患者依从性较低，存在一定的局限性。

二维超声是目前临床上用以筛查甲状腺结节的最常见方式，
可较清晰地反映甲状腺结节的数量、
部位及其与周边组织的关系等情况，然而在结节良恶性鉴别中敏感性较低，存在较高的漏诊率与误诊率
〔3〕。

目前，超声造影技术已被广泛应用于腹
腔实质性脏器疾病的鉴别及辅助诊断中，
且效果显著，可实时评估目标组织器官的血流情况，并以此反
映组织器官的功能状态及性质〔4〕。

本研究拟分析超声造影参数与甲状腺癌患者恶性程度的关系，旨在为临床甲状腺结节良恶性的鉴别诊断提供一种有
效的手段。

1资料与方法1.1
一般资料
选取2017年2月至2018年2月
辽宁大学附属医院收治的甲状腺癌患者79例作为研究组。

另取同期接受治疗的甲状腺腺瘤患者80
例作为对照组。

研究组男45例，女34例，年龄45 79岁，平均（57.23ʃ5.62）岁。

对照组男47例，女33例，年龄42 79岁，平均（57.29ʃ5.64）岁。

两组上述各项指标对比差异无统计学意义（P ＞0.05），
具有可比性。

纳入标准〔5〕
：（1）所有患者经手术病理组织活检确诊；（2）入院前均未接受过相关抗肿瘤治疗及甲状腺超声造影检查；（3）临床病历资料完整。

排除标准：（1）既往有甲状腺手术史者；（2）伴有颈部
·
555·沈红梅等超声造影参数与甲状腺癌患者肿瘤恶性程度的关系第3期。