应用纳米技术增加难溶性药物吸收的研究进展

［关键词］纳米技术；难溶性药物；生物利用度；综述
［中图分类号］ Ｒ ９４３．４
［文献标识码］Ａ
［文章编号］ １６７１－２８３８（２００９）０１—００４８—０４
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ
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药学服务与研究Ｐｈａｍ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓ ２００９ Ｆｅｂ；９（１） 王勤．等．应用纳米技术增加难溶性药物吸收的研究进展
应用纳米技术增加难溶性药物吸收的研究进展
·综 述·
王 勤１，顾王文２。 （１．上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海２００００１；２．中国科学院上海药物研究所制剂研究室，上海２０１２０３）
万方数据
作相对简便，因而其产品更容易工业化生产以及被 批准上市。本文就这方面在近年来的技术、方法进 展和已批准上市的产品作一综述。
１纳米粒的制备方法
纳米粒的制备过程，总的来说，包括“ｔｏｐ ｄｏｗｎ” 和“ｂｏｔｔｏｍ ｕｐ”两种方法。“ｔｏｐ ｄｏｗｎ”即将大的药 物颗粒分散成小颗粒的方法，具体而言，可分为湿磨 法、高压匀质法等［１引。“ｂｏｔｔｏｍ ｕｐ’’即药物在一种 溶液中被析出，形成均匀细小的沉淀或结晶的方法， 包括乳化法、沉淀法、流体喷雾冷冻法等［１川。 １．１ 湿磨法 湿磨法是将药物分散在含表面活性 剂的水溶液中制成粗混悬液，然后将它们倒入装有 叶轮的容器中，加入交联聚苯乙烯作为研磨介质，高 速旋转叶轮提供剪切力，将药物在研磨介质中分散， 粒径可达１００～２５０ ｎｍ。叶轮的转速可至５ ０００ ｒ／ ｍｉｎ，研磨的时间可根据药物本身的硬度持续几小 时或更长［４“２。。羟丙基纤维素（ＨＰＣ）、羟丙基甲基
ＷＡＮＧ Ｑｉｎｌ，ＧＵ Ｗａｎｇ—ｗｅｎ”（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒｅｎｊｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔＯ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００００１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３．Ｃｈｉｎａ） ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｈｉｇｈ—ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｈａｓ ｌｅｄ ｔＯ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｏｏｌ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｏｄ ｅｆｆｅｃｔ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｎｆｌｎｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚｅｄ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ＦＤＡ ａｐ— ｐｒｏｖｅｄ ｍａｒｋｅｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ．Ｔｈｅ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｂｓｏｒｐ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｅａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）ＩＩ． ［ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ］ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ；ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ｒｅｖｉｅｗ
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ＩＳＳＮ １６７１—２８３８ Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ＆．Ｒｅｓ药学服务与研究２００９ Ｆｅｂ；９（１） ＷＷＷ．ｐｃａｒｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｅｒｌ Ｅ—ｍａｉｌ ＰｈａｒｍＣＲ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ Ｐｈｎ／Ｆａｘ ８６—２１。６５５１９８２９
ｍａｓｏｌ ＧｍｂＨ公司的专利技术。与Ｄｉｓｓｏｃｕｂｅｓ技 术不同，Ｎａｎｏｐｕｒｅ技术主要用于非水溶媒或与水混 溶的有机溶媒中纳米制剂的制备，适合制备一些在 水溶液中不稳定的药物纳米制剂。所用的溶媒可以 是ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、乙醇一水或水一甘油。采用非水 溶媒的Ｎａｎｏｐｕｒｅ技术匀质效果比Ｄｉｓｓｏｃｕｂｅｓ差， 需要升温至８０℃来提高匀质效率。第二代的Ｎａｎ— ｏｐｕｒｅ技术，可以在低温下产生与常温一样的匀质 效果，尤其适用于对温度敏感的药物的纳米化。 Ｂｕｔｔｌｅ发现采用甘油一水的混合体系制备两性霉素 Ｂ的纳米制剂，当甘油与水的比值是８０：２０时，能 得到最稳定的药物纳米粒。Ｎａｎｏｐｕｒｅ技术的另一 个优势是采用熔化的ＰＥＧｌ０００或ＰＥＧ６０００作为介 质制备的纳米粒，当ＰＥＧ冷却后即凝固成固体剂， 可以很方便地用于片剂或胶囊等固体制剂的制 备‘２引。 ２．４ Ｎａｎｏｅｄｇｅ技术Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ公司拥有 该技术，它结合了“ｔｏｐ ｄｏｗｎ”和“ｂｏｔｔｏｍ ｕｐ”两种方 法。药物首先被溶解在与水混溶的溶剂中，加入另 一有机溶剂混合成混悬液，然后将此混悬液经高压 匀质，使药物纳米化。它是特别适于制备高熔点、高 油水分配系数纳米药物的制剂技术。 ２．５ Ｎａｎｏｍｏｒｐｈ、Ｃｒｉｔｉｔｅｃｈ和Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｆｌｏｗ ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ（ＣＦＣ）技术 Ｎａｎｏｍｏｒｐｈ、Ｃｒｉｔｉｔｅｃｈ和 ＣＦＣ技术都是雅培公司拥有的技术。Ｎａｎｏｍｏｒｐｈ 是先将药物溶解在能与水混溶的溶剂中，在制药釜 中加入另一种聚合物水溶液，快速混合形成无定型 纳米粒。Ｃｒｉｔｉｔｅｃｈ是Ｃｒｉｔｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ和Ｌａｗｒｏｎｃｅ ＫＳ 公司的专利技术，即将载药的有机溶液喷人超临界 二氧化碳流体内形成沉淀或结晶，再经超声分散形 成均匀分布的纳米粒。Ｃｒｉｔｉｔｅｃｈ还有纳米粒的收集 以及有机溶剂和二氧化碳的回收装置，能保证纳米 制剂制备过程的连续性。ＣＦＣ是Ｆｉｖｅ Ｓｔａｒ Ｔｅｃｈ— ｎｏｌｏｇｉｅｓ公司的专利，利用流体动力学原理，通过控 制高压匀质过程中气穴的形成、大小、密度、速度等 条件来制备理想的纳米粒心‘１。
［Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓ．２００９，９（１）：４８—５１３
随着组合化学、生物学、基因技术、高通量筛选 技术等在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的 候选药物［包括先导化合物［１］、新化合物实体 （ＮＣＥ）［２’３］、活性药物成分（ＡＰＩ）［４３］被设计、合成或 发现。据报道，４０％～７０％的候选药物在胃肠道内 由于溶解度低而达不到足够的口服吸收的治疗浓 度。因此，提高溶解度是将这些候选药物进一步开 发成上市的制剂产品的问题之一。Ａｍｉｄｏｎ等口］认 为药物的溶解度和膜通透性是影响其吸收的两个主 要因素，因此将药物分为４类，即生物药剂学分类体 系（ＢＣＳ）Ｉ类（高溶解度，高通透性）、ＢＣＳ ＩＩ类（低 溶解度，高通透性）、ＢＣＳⅢ类（高溶解度，低通透 性）、ＢＣＳⅣ类（低溶解度，低通透性）［１］。
２商业化的纳米技术
近年来，许多制备纳米粒的方法被优化，结合工 业化的设备，发展了许多具有专利的商用纳米技术。 ２．１ 纳米晶体技术（ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ） 纳 米晶体技术是Ｅｌａｎ公司拥有的纳米技术，其主要原 理是利用其专利的湿磨技术将药物分散成纳米晶 体，同时加入的稳定剂能均匀地分散在纳米晶体周 围，阻止其聚集。形成的纳米晶体可进一步制备成 注射剂、固体制剂、脉冲制剂、控释制剂等各种剂型。 纳米晶体技术最适合提高ＢＳＣⅡ类药物的溶解与 吸收。目前，该技术发展得比较成熟，已有４种利用 这种技术生产的新药在美国上市。纳米晶体技术存 在的最大问题是研磨介质的磨损造成的污染，在制 备注射剂的过程中，这一问题尤为突出，目前还有待 解决‘１引。 ２．２ Ｄｉｓｓｏｃｕｂｅｓ技术Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ公司拥有此专 利，属于活塞一狭缝式高压匀质法，主要用于制备水 溶液里的纳米制剂。粒径的大小与匀质压力和药物 本身的硬度有关，比如当匀质压力为１．５×１０５ ｋＰａ， 匀化１０～２０次后，两性霉素Ｂ的粒径为４９３ ｎｍ，依 曲康唑粒径为５１９ ｎｍ，卡马西平粒径８７０ ｎｍ，酮康 唑粒径６６０ ｎｍ，紫杉醇粒径２５０ ｎｍ。Ｄｉｓｓｏｃｕｂｅｓ 技术非常适合工业化生产，生产的纳米粒批间差异 小，匀质时产生的高压对细菌也有一定的杀灭作用， 适合制备非胃肠道给药制剂［２２１。 ２．３ Ｎａｎｏｐｕｒｅ技术 Ｎａｎｏｐｕｒｅ技术属于Ｐｈａｒ－
［摘要］随着高通最筛选等新技术的出现，涌现出许多难溶性的候选药物。利用纳米技术能减小难溶性药物的粒径，增加
其溶解度、溶出度和１２１服生物利用度，减少食物效应的影响。本文介绍了纳米粒的制备方法，商用的专利纳米技术以及应用 纳米技术成功上市的药品。纳米技术对改善生物药剂学分类体系（ＢＣＳ）Ⅱ类药物的吸收具有广阔的前景。
［作者简介］王勤（１９６９一）．女（汉族），主管药师． ‘通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｗｗ７３１＠１６３．ｅｏｍ
药学服务与研究Ｐｈａ兀ｎ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓ ２００９ Ｆｅｂ；９（１） 王勤，等．应用纳米技术增加难溶性药物吸收的研究进展
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纤维素（ＨＭＰＣ）、聚维酮（ＰＶＰ）Ｋ３０、普朗尼克 （Ｆ６８、Ｆ１２７）均可作为稳定剂，为纳米粒提供稳定的 立体障碍，阻止分散的小颗粒重新聚集。十二烷基 硫酸钠（ＳＬＳ）、多库酯钠（ｄｏｃｕｓａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ，ＤＯＳＳ） 等表面活性剂也可作为稳定剂，提供立体障碍和电 荷障碍以保证纳米粒的稳定［１２ｄ ３｜。Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ等［１４］ 报道了达那唑在比格犬的生物利用度研究中，以 ＰＶＰ为稳定剂，湿磨法制备了达那唑的纳米粒（粒 径为１６９ ｎｍ），和传统混悬剂（粒径为１０“ｍ）相比， 其绝对生物利用度从５．１％提高到了８２．３％。纳米 制剂的另一个优势是可以减少药物吸收在胃肠道内 的高变异性，消除食物效应的影响。Ｍａｊｕｍｄａｒ 等［１５１在阿瑞吡坦人体药动学试验中，让受试者分别 口服８０ ｍｇ和１２５ ｍｇ两个剂量的阿瑞吡坦纳米 粒，饮食状态时ＡＵＣ／禁食状态时ＡＵＣ之比值分 别为１．２和１．０９，几乎无食物效应的影响。 １．２ 高压匀质法 高压匀质法包括两种匀质类型。 一种称为微流化，即先制备药物的混悬液，然后让其 加速通过“Ｚ”字形的腔体，经过几次方向的改变而 碰撞产生剪切力，随后进入另一个“Ｙ”字形腔体，分 成两股后合并碰撞生成极细的纳米粒。另一类型的 匀质被称为活塞一狭缝式高压匀质法，即将药物混悬 液通过２５－－－３０肛ｍ的狭缝，产生均匀的分散力而形 成纳米粒。在制备时，可先将药物和表面活性剂混 合，制得粒径稍大的粗乳，再经高压匀质机高速通过 匀化阀的狭缝，经高速剪切匀质形成纳米混悬剂。 在制备过程中，匀质的压力和次数是两个关键的技 术参数。压力一般控制在１×１０‘～１．５×１０５ ｋＰａ。 Ｋｏｃｂｅｋ等［１６］用高压匀质法显著地提高了ＢＣＳⅡ类 药物布洛芬的溶解度和溶出度。Ｈｅｃｑ等［１７］报道了 使用高压匀质法制备硝苯地平纳米制剂的溶解效 果，６０ ｍｉｎ时９５％的药物被溶解，而相对应的普通 制剂只溶解５％。值得注意的是，高压匀质法产生 的高压可能会改变药物的结构，影响纳米制剂的稳 定性。 １．３乳化法 乳化法是基于“ｂｏｔｔｏｍ ｕｐ”的原理， 先将药物溶解在有机溶剂中。然后倒入含表面活性 剂的水相中，混匀后减压蒸发去除有机溶剂，导致药 物均匀地沉淀形成纳米制剂。Ｔｒｏｔｔａ等［１印制备了 抗真菌药灰黄霉素的纳米混悬乳，与普通制剂相比， 溶出度提高了近３倍。 １．４ 流体喷雾冷冻法（ｓｐｒａｙ ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｉｎｔｏ ｌｉｑｕｉｄ， ＳＦＬ）ＳＦＬ就是将药物分散在水溶液或有机溶剂 中制成混悬剂或乳剂，再喷入低温液体如液氮中雾 化，随后经冷冻干燥制得干燥的粉末。由于液滴和