药物性肝损伤住院患者预后影响因素的研究

药物性肝损伤住院患者预后影响因素的研究
杨焕芝5,徐艳琼2陈学平4李兴德5,包金颖5,方甜甜5,张仲安2,宋沧桑5*
（5昆明市第一人民医院药学部，云南昆明654430；
0.昆明医科大学药学院，云南昆明654544；
3.昆明市第一人民医院消化内科，云南昆明650430）
［摘要］目的:对近5年药物性肝损伤（drua-indsced lives injure,DICI）住院患者临床资料进行分析，探讨其预后影响因素。

方法：回顾性分析某院近5年DILI住院患者临床资料，对患者年龄、性别、基础疾病、可疑药物种类及给药途径、临床表现、生化指标、临床分型、住院时间等因素进行单因素和多因素LogisWc回归分析。

结果:单因素分析结果显示,DILI患者职业、基础疾病、给药途径、初始ALP（碱性磷酸酶、、初始AST（天门冬氨酸氨基转移酶）、初始GGT（*谷氨酰转移酶、、初始TBIC（血清总胆红素）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）峰值、ALP峰值、AST峰值、GGT峰值、TBIC峰值、ALB（白蛋白）峰值、WBC（白细胞）峰值、PLT（血小板）峰值对DIC）患者预后的影响有统计学意义（P<0.05）o多因素L o/s W c回归分析表明，无业人员冲药、GGT峰值与患者预后呈负相关（P<0.05），呼吸及消化系统疾病、初始TBIL、初始GGT、ALB峰值、WBC峰值与患者预后呈正相关（P<0.05、。

结论：无业人员和可疑用药为中药的患者预后较差,GGT峰值越高患者预后差。

基础疾病为呼吸和消化系统疾病以及ALB峰值越高，患者预后好。

［关键词］药物性肝损伤;临床分析;预后;影响因素
［中图分类号］R477［文献标志码］A［文章编号］2095-3773（2020）03-0220-06
Prvgnostic Factor:of HospitalUed Patieett with Drgg-induced Lived Injurg
YANG Huaohi1,XU Yan-yUng2,CHEN Xue-pWg3,L）XWg-he1,BAO Jis-yUg1,
FANG Tian-Can1,ZHANG Zhong-as0,SONG Cang-sang1*
（5Denartment o U Pharmaco,Kuming Municipai First People's Hospitai,Yunaaa Kunming754034；
0.Cofege of Pharmaco,Kunming Menicai Universip,Yunnaa Kunming754500；
3.Departmeat pgastroenterolopy,Kuming Municipai First People's Hospitai,Yunnan Kunming759034）
［Abstrici］Objective:Tv asadze the cCnicct date of hospitalized patients with drua-indsced lives injure（DILI）in recent7years and explore the proasosWo factors•Metliods:Clinicet date of DILI inqaUents in e hospitol in the past5years were retrospectively analyzed, usivveato and multiveriato Lopistic regression analysis were out on the factors of patients:aye,aendes,basic diseases,implicated druas types and admini s trati o n routes:clinicet manifestaUous:biochemicet indicators:clinicet typing and length of stay.ResuUt:The results of usivveato analysis showed the-occupation,basic disease,route of administratiou,initio-ALP,initio-AST,initio-GGT,initio-TBIC, ALT pead,ALP pead,AST pead,GGT pead,TBIC pead,ALB pead,WBC pead and PLT pead had statishcaPy significant eSects on the proasosis of DILI patients（P<0.05、•Multiveriato Loaishc regression analysis showed the-the unemployed,Chinese medicine,GGT pead were seaaWvety correlated with proysosis of paWents.（P<0.05、•Respirators and digestive diseeses:initio-TBIC,initio-GGT, peed ALB and peed WBC were positivety correlated with the proysosis of paWents（P<0.05）•Conclusion:When the unemployed and the impdeoted druas are maditUnot Chinese medicine,the proysosis of the patients is poon The GGT peed is highes,the proy-sosis of the paWents is wove.When the underlying diseeses are respirators and digestive diseeses and the ALB peed is highes,the proysosis0bettes.
［Key Wordt］Drua-indsced lives injure；Clinicet analysis；Proysosis；111006X00factors
［基金项目］云南省教育厅科学研究基金项目(201701754)；昆明市“科技保障民生发展计划”项目(203KJJH080)
［作者简介］杨焕芝，女，副主任药师,研究方向：临床药学。

E-mai0yanghsanzh0024@
［通讯作者］宋沧桑，女，主任药师,研究方向：药事管理与临床药学。

E-mail4ongcsl23@
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药物性肝损伤（Ump-induced livar injury,DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤［］。

DILI多数预后良好，影响其预后的因素较多，有报道［2］患者年龄大、有基础肝病、血清总胆红素高、胆汁淤积型的患者预后不良的风险增加，白蛋白高有助于DILI患者的预后。

为进一步探讨DILI预后的影响因素,通过对某院近5年DILI住院患者预后影响因素的研究，加强临床医师对DILI疾病特点的认识。

1资料与方法
1.1资料来源
某三甲综合医院229年-月1日至2013年9月33日期间诊断为DILI的住院患者。

纳入标准:®2016年-月1日至2018年9月33日期间入院治疗的患者出院诊断包含“药物性肝损伤”或“药物性肝病”或“药物性肝炎”或“药物性肝损害”或“药物性肝硬化”或“药物性肝衰竭”等提示可能为药物引起的各种类型肝损伤病例。

②符合2016年版《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准［］。

③患者资料完整，可以诊断DILI 发生，并可计算RCUAM（Roussel Uclvf Causality Ast sessment Method）因果关系评分。

④RUCAM评分M6分。

排除标准:①各种类型肝损伤出院诊断是已明确排除药物引起的可能性；②临床关键资料信息不全，无法对DNI诊断做出临床判断及进行RUCAM评分;③接触有毒化学物品引起的各种类型肝损伤。

1.2研究方法
1.2.1采集数据详细采集入组病例患者性别、年龄、民族、职业、体重、饮酒史、吸烟史、过敏史、住院时间、住院费用、出院诊断、基础疾病、可疑药物、辅助检查、临床表现、症状和体征、药物治疗情况、起病时实验室检查指标及峰值包括ALT（丙氨酸氨基转移酶）、ALP（碱性磷酸酶）、AST（天门冬氨酸氨基转移酶）、GGT（y-谷氨酰转移酶）、TBIL（血清总胆红素）、TP（总蛋白）、ALB（白蛋白）、GLO（球蛋白）、INR（国际标准化比值）、PT（凝血酶原时间）、APTT（活化部分凝血活酶时间）、CR（肌酹）、WBC（白细胞）、RBC （红细胞）、EOS%（嗜酸性粒细胞％）、Hb（血红蛋白）、PLT（血小板）等信息，将数据输入Excel,采用SPSS进行统计分析。

1.2.2临床分型和严重程度分级参照2219版《药物性肝损伤诊治指南）［1］,临床分型为：①肝细胞损伤型:ALT M3ULN且R M5;②胆汁淤积型：ALP M2 ULN且R W2；③混合型:ALT M3ULN,ALP m2ULN,且2<R<5o若ALT和和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。

严重程度分级2级（轻度肝损伤）2级（中度肝损伤）2级（重度肝损伤）2级（ALF）,5级（致命）。

1.2.3预后判断标准治愈：临床症状及体征完全消失或明显改善，胆红素、转氨酶、Y谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;好转:临床症状及体征较之前好转，上述肝功能指标较治疗前下降〉52%以上。

有效：临床症状及体征较之前好转，上述肝功能指标较治疗前持续下降明显，但未达到54%。

未愈:症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重，自行出院为治疗无效。

死亡:住院期间因DILI死亡。

1.3统计学方法
所有数据均采用SPSS20.9软件进行统计学分析。

满足正态分布计量资料以均数土标准差（）±t 表示,非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距表示［M（P25〜P75）］,计数资料以例数（n）和百分率（％）表示。

以预后作为因变量，以性别、年龄、科室、可疑药物种类及给药途径、起病时生化指标、生化指标峰值等因素作为自变量进行单因素和多因素分析。

采用X2检验和Mann-Whitncy U检验进行单因素分析，将有统计学意义和临床意义的变量进行Logic-U o回归分析（进入标准2.25）,多因素分析采用逐步后退LR法分析。

统计检验水准a=2.25。

2结果
某院近5年出院诊断为DILI的患者共222例,最终入组72例。

72例DILI患者，治愈4例（5.54%）,好转18例（13.26%）,有效9例（25.02%）,未愈35例（4468%）,自动出院2例（2.78%）。

排除自动出院患者,将治愈、好转、有效患者分为预后好组，将未愈患者分为预后差组，对74例DILI患者预后影响因素进行分析。

2.1DILI患者预后影响的单因素分析
单因素分析结果（表8）显示，职业、基础疾病、给药途径对DILI患者预后的影响有统计学意义（P<2.25）。

性别、年龄、民族、体重指数、吸烟史、饮酒史、合并肝脏疾病、合并肾脏疾病、高血压、高脂血症、糖尿病、过敏史、可疑药物种类、消化系统症状、临床分型.RUCAM评分、是否使用激素、住院费用、住院时间对DILI患者预后的影响无统计学意义（P>2.05）。

表2显示，初始ALP、AST、GGT、TBIL和ALT、ALP、AST、GGT、TBIL、ALB、WB C、PLT峰值对DILI患者预后的影响有统计学意义（P<2.95）o
-223・
表1DILI患者性别、年龄、民族、基础疾病等指标对预后影响单因素分析
相关因素预后好[n(%)]预后差[n(%)]例数(n)P
性别00001000男850200)85000)16
女2750200)275000)54
年龄(岁)28440241 M648(61.54)53846)13
40〜591(58.33)104267)24
<441(39.39)206061)33
民族11410707汉族32(31.51)304839)62
少数民族3(37.50)56250)8
职业89430030职工1(70.59)52941)17
农民5(50.00)55000)10
无业人员6(26.09)177391)23
其他12(64.00)84000)20
体重指数(kg•m_0)22830131 <2420(43.48)265652)46
$2415(62.50)93750)24
吸烟史14290232有933.91)96429)14
无30(53.37)264643)56
饮酒史06350426有22857)57143)7
无335238)304762)63
基础疾病94500024妇科疾病62727)167273)22
呼吸、消化系统疾病11(78.37)32143)14
内分泌疾病、皮肤、关节疾病7(53.33)54167)12
其他11(50.00)115000)22
合并肝脏疾病02990584是84444)105556)18
否27(51.92)254808)52
合并肾脏疾病20400153是22222)77778)9
否33(54.10)284590)61
高血压病00001000有36000)24000)5
无32(49.23)335077)65
咼脂血症14290232有96429)53571)14
无264643)305357)56
糖尿病05150473有00)210000)2
无355147)334853)68
过敏史00001000有44444)55556)9
无31(50.82)304918)61
-224•
续表1
相关因素预后好［n(%)］预后差［n(%)］例数(n)光2P
可疑药物种类21430143中药14(60.71)11(39.29)23
其他9(44.86)2(57.14)42
给药途径4.8346.207口服26(66.47)17(39.35)43
其他9(35.35)9(66.67)07
消化系统症状(恶心、呕吐、厌食、腹部不适) 4.6700150有19(59.33)9(46.65)32
无16(40.11)20(57.89)33
临床分型 2.2746.74肝细胞型07(52.94)26(49.66)53
胆汁淤积/混合型3(47.06)9(54.94)87
RUCAM评分11206.299 6〜3分07(54.06)45(45.66)50
>3分3(46.06)10(62.66)20
使用激素 2.8556.355是3(61.54)5(33.07)13
否07(47.37)36(54.63)57
住院费用(元)5.1740204 <190069(39.39)26(66.68)33
19006〜2200614(56.06)11(44.66)25
>220063(66.67)4(33.33)12
住院时间(天)4.8066.699 W1610(57.14)9(40.86)21
18〜2616(46.06)2(66.66)40
>227(77.73)0(20.20)9
表2DILI患者实验室检查指标对预后影响的单因素分析
相关因素预后好病例组［M(P25~P75)］预后差病例组［M(P25~P5):U P
生化指标初始值
ALT(U・f1)571(255〜194)363(416〜62)472•006 2.164 ALP(U・f1)171(101〜263)31(55〜169)39.552 2.006 AST(U・f1)339(94〜319)032(125〜355)437.552 2.647 GGT(U・f1)267(114〜443)79(36〜145)239.006 2.066 TBIL(2mU・L-1)70.1(16.4〜173.9)14.2(7.9〜56.3)336.006 2.068
TP/・L-1)65.4(68-69.6)65.6(55.6-63.6)503.552 2.220 ALB(y L-1)36.9(34.6〜46.3)35.6(36.6〜41.4)507•006 2.435 GLB(y L-1)23.6(25.5〜31.1)23.4(2.0〜51.6)599.006 2.374 CR(2mU・L-1)77.7(60.8-34.3)71.4(55〜34)606.006 2.939 WBC(125・L-) 6.26(5.16〜7.55) 5.46(4.74〜7.69)565.006 2.227 RBC(16i9・L-) 4.55(4.20〜4.99) 4.44(5.95〜4.94)574.006 2.634 EOS(%) 1.4(6.5〜5.5) 1.4(6.5〜4.5)556.006 2.635 HU/.L-)137(H-136)94(124〜95)549.552 2.459 PLT(169・L-)019(97〜223)95(134-414)432•552 2.140
・225・
续表2
相关因素预后好病例组［M（P25〜P75）］预后差病例组［M（P25〜P75）］U P 生化指标峰值
ALT(U・L-)713(307-1154)368(229〜624)4350000.033 ALP(U・L-)171(101〜275)83(63〜181)309•0000.001 AST(U・L-)389(154〜819)230(140-350)428.0000.030 GGT(U・L-)278(114〜448)113(41〜234)393.0000.010 TBIC(p mol・L-)86.5(17.1〜224.1)17.0(8.6-65.4)336•5000.002 TP(a・L-)68.1(65.0〜73.4)67.3(62.3〜72.1)514.5000.250 ALB(a・L-5)40.3(37.3-43.3)33.0(350-40.0)445.0000.049 GLB(a・L-)22.8(27.0-33.5)22.3(25.2-33.3)580.5000.607 CR(p mvt・L-)77.8(67.0-950)752(58.1-86.9)497•0000.087 WBC(106・L-)8.28(5.78〜10.07)5•99(5.02〜7.16)363.5000.003 RBC(10i2・L-) 4.62(4.22〜5.00) 4.50(3.93〜5.11)542.5000.411 EOS(%)55(0.8〜3.4) 2.2(1.1〜2.9)640.0000.883 Hb(a・L-5)141(132〜151)134(122〜146)474•5000.105 PLT(106・L-)255(184〜288)198(107〜237)4155000.03
2.2DILI患者预后影响因素的LoyisPo回归分析
将单因素有统计学意义和临床意义的变量职业、基础疾病、可疑药物种类、给药途径、初始ALP、AST、GGT、TBIC和ALT、ALP、AST、GGT、TBIC、ALB、WBC、PLT峰值纳入LoyisPo回归模型,以患者预后作为因变量（预后好二1,预后差二0），结果显示（表3）：无业人员、中药、GGT峰值与患者预后呈负相关（P<0.05）,所以无业人员和可疑药物为中药时患者预后差，GGT峰值越高患者预后差。

呼吸及消化系统疾病、初始TBIL、初始GGT、ALB峰值、WBC峰值与患者预后呈正相关（P<0.05）,所以基础疾病为呼吸和消化系统疾病以及初始TBIL、初始GGT、ALB峰值、WBC峰值越高，患者预后越好。

表3DILI患者预后影响因素的Logistic回归分析
相关因素偏回归系数B标准误Wald/P值OR(95%C/)值
职业
职工0.03452200.0070.8695274(0.675〜20.256)农民-3.289 2.07563510.1250.031(0.000〜2.640)无业人员-5.057613 6.1660.0130.005(0.000〜0.330)其他5000
基础疾病
妇科疾病6326561052830.20310.236(0.242〜432.367)呼吸、消化系统疾病53916237468940.00723.400(5845〜26029.375)内分泌、皮肤、关节疾病-1948553056200.2030.143(0.007〜2.858)其他5000
可疑药物
中药-6.7476653 6.4670.0110.001(0•000〜0.213)其他5000
初始TBIC0.0250.008869610.0035025(5009-5041)
初始GGT0.0330.0137.7750.0055036(5011-5062)
GGT峰值-0.0290.012 6.0410.0120.972(0.945〜0.994)
ALP峰值0.030.00968340.0925016(0.997〜5034)
ALB峰值0.3400.153 4.7750.0275406(5042〜5896)
WBC峰值50300.3367.1370.0086802(533-5.966)
常量-256617.9007.7230.0050.000
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3讨论
药物性肝损伤的发生率在全球呈增长趋势，目前针对DILI流行病学的研究较多，比如研究其发病率和流行趋势、引起DICI的药物、危险因素、DILI的临床分型和表现等，而关于DILI预后影响因素也是临床较关注的问题。

本文单因素分析结果显示，职业、基础疾病、给药途径、初始ALP、初始AST、初始GGT、初始TBIL、ALT峰值、ALP峰值、AST峰值、GGT 峰值、TBIL峰值、ALB峰值、WBC峰值、PLT峰值对DILI患者预后的影响有统计学意义(P<0.05)°—项单因素分析显示，饮酒、使用抗结核药物、tbil、
DBIL、TP、ALB、PT、INR、MELD评分与死亡率显著相关(P<0.25)‘9°有研究结果显示,405名患者，预后良好者占86.2%，单因素分析显示AST、TBIL、INR 值在未愈组更高[4]°李飞龙等[7]研究显示ALT、ASTIVR对预后有统计学意义。

本研究将单因素有统计学意义的1个变量和具有临床意义的可疑药物种类变量均纳入Logistic回归模型，结果显示无业人员和可疑药物为中药时患者预后差。

分析原因可能是无业人员对疾病认识不足，初期可能自行服药治疗，加之经济原因导致其预后较差。

引发DILI的中药种类繁多，其机制尚不明确，无法对因治疗，使其预后较差。

有Loyctw回归分析显示，饮酒、使用抗结核药物、TBIL I DBIL I PT、INR、MELD评分与死亡率呈正相关,TP、ALB与死亡率呈负相关,使用抗结核药物是与死亡率相关的最危险因素，其次是饮酒，然后是IVR[5]°也有报道TBIL和IVR是肝损伤的独立预测指标⑷°闫蓉等[5]对95例DILI患者预后危险因素研究显示年龄、ALP、TBIL、DBA可能是影响预后的独立相关危险因素。

杨雯等7研究发现85.98%的DILI预后好20•02%预后差,年龄大、有基础肝病.TBIL高、胆汁淤积型的患者预后不良的风险增加，白蛋白高有助于DILI的好转。

本研究结果显示,无业人员和可疑药物为中药的患者预后差,GGT峰值越高患者预后差,ALB有助于DILI 的好转。

肝功能受损时可使ALB合成降低,ALB峰值高,则表明肝功能受损程度较轻，相对来说预后也越好。

但本研究显示初始TBIL和GGT、WBC峰值越高,患者预后越好，该结果与临床实际不符。

某院对255例DILI住院患者预后的单因素和Logistic回归分析显示,入院时出现消化症状、黄疸、TBIL和DBIL 是导致DILI预后不良的独立因素[3]°印度一项研究发现,停药一周后的实验室指标比DILI初始指标能更有效预测死亡率。

多因素回归分析显示，黄疸、脑病、MELD评分和停药一周后ALP是死亡的独立预测因子[1]°本研究多因素Logistic回归分析结果部分与报道[52]和临床实际不符,究其原因可能为本研究样本量太小，加之许多混杂因素难以控制,使统计结果存在误差。

今后可设计大样本前瞻性研究，以期得到更准确的统计结果。

综上所述，本研究患者职业为无业人员和可疑用药为中药的患者预后较差，GGT峰值越高患者预后越差。

基础疾病为呼吸和消化系统疾病以及ALB峰值越咼，患者预后越好。

参考文献
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(收稿日期：2020C4Q0)
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