免疫抑制剂他克莫司讲课文档
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他克莫司的首过效应显著，口
服生物利用度介于4% ～89%，平 均生物利用度为20% ，个体间变异
非常显著。
19
第十九页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36
8
第八页，共28页。
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子通 道
细胞核
信号
T细胞受体
细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制：
FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
5
第五页，共28页。
药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验 室命名为FK506，通用名为他克莫司。1993年 ，首先于日本上市，1994年在美国和英国等国家 上市，1999年在中国上市，商品名为普乐可复
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素
3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑
4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁
降低他克莫司血药浓度
肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
6
第六页，共28页。
主要内容
结构特点、性质
药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
7
第七页，共28页。
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
不良反应分析 药物相互作用
药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
10
第十页，共28页。
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊全文
数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对患者性 别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处置及转 归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和讨论 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝损伤、 肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应 类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相互作用、机体病
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
Lancet 1997; 349:330
9
Drugs 2003; 63:1247-1297
第九页，共M28a页c。Millan D, European journal of pharmacology, 2013, 700
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制
他克莫司常见不良反应
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减
少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常
和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统 失调 。
18
第十八页，共28页。
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
3
第三页，共28页。
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分离 出来的一种23元大环内酯类 免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
第四页，共28页。
主要内容
结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用 药动学研究
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
12
第十二页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
13
第十三页，共28页。
药物相互作用
升高他克莫司血药浓度 1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、
免疫抑制剂他克莫司
第一页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
2
第二页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析 药物相互作用 药动学研究
理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其中他克莫司血药浓度 过高为不良反应发生的主要原因
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
11
第十一页，共28页。
不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和 相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调整药物剂量或种类 。并给予积极对症处置，从而改善预后减少不可逆损害性毒副作用的 发生率尽量使用药者健康利益最大化药源性损害最小化真正达到安全 有效经济适当的药物治疗目标。
——张世俊. 他克莫司的临床应用评价. 中
国医院用药评价与分析, 2012
14
第十四页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制
不良反应分析 药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
15
第十五页，共28页。
药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度 最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度
20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食
后2小时服用达到最大吸收。
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第十六页，共28页。
HDL 血浆蛋白
白细胞
药代动力学—分布
LDL
VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞
85~95%
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第十七页，共28页。
分布对他克莫司不良反应的影响
服生物利用度介于4% ～89%，平 均生物利用度为20% ，个体间变异
非常显著。
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第十九页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36
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第八页，共28页。
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子通 道
细胞核
信号
T细胞受体
细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制：
FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
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第五页，共28页。
药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验 室命名为FK506，通用名为他克莫司。1993年 ，首先于日本上市，1994年在美国和英国等国家 上市，1999年在中国上市，商品名为普乐可复
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素
3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑
4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁
降低他克莫司血药浓度
肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
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第六页，共28页。
主要内容
结构特点、性质
药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
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第七页，共28页。
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
不良反应分析 药物相互作用
药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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第十页，共28页。
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊全文
数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对患者性 别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处置及转 归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和讨论 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝损伤、 肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应 类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相互作用、机体病
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
Lancet 1997; 349:330
9
Drugs 2003; 63:1247-1297
第九页，共M28a页c。Millan D, European journal of pharmacology, 2013, 700
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制
他克莫司常见不良反应
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减
少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常
和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统 失调 。
18
第十八页，共28页。
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
3
第三页，共28页。
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分离 出来的一种23元大环内酯类 免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
第四页，共28页。
主要内容
结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用 药动学研究
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
12
第十二页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
13
第十三页，共28页。
药物相互作用
升高他克莫司血药浓度 1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、
免疫抑制剂他克莫司
第一页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
2
第二页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析 药物相互作用 药动学研究
理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其中他克莫司血药浓度 过高为不良反应发生的主要原因
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
11
第十一页，共28页。
不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和 相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调整药物剂量或种类 。并给予积极对症处置，从而改善预后减少不可逆损害性毒副作用的 发生率尽量使用药者健康利益最大化药源性损害最小化真正达到安全 有效经济适当的药物治疗目标。
——张世俊. 他克莫司的临床应用评价. 中
国医院用药评价与分析, 2012
14
第十四页，共28页。
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制
不良反应分析 药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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第十五页，共28页。
药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度 最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度
20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食
后2小时服用达到最大吸收。
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第十六页，共28页。
HDL 血浆蛋白
白细胞
药代动力学—分布
LDL
VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞
85~95%
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第十七页，共28页。
分布对他克莫司不良反应的影响