黑加仑油软胶囊治疗高脂血症的中医疗效研究

黑加仑油软胶囊治疗高脂血症的中医疗效研究
范昕;赵桂新;刘岩;孙萌;张涛;赵发林
【摘要】目的:对黑加仑油软胶囊进行多中心开放Ⅳ期临床试验,考察在更广泛使用条件下本品的中医疗效和不良反应.方法:选入30～ 80岁符合西医高脂血症诊断标准的患者,服用黑加仑油软胶囊6周,对符合方案完成试验的2 154例患者分析血脂变化和中医证候的改善情况.结果:血脂服药前后统计学有显著差异(P＜0.001),其中高胆固醇(TC)水平变化16.5％,高甘油三脂(TG)水平变化34.2％,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平变化10.9％,高密度脂蛋白胆固醇(HDL -C)水平变化37.2％；中医证候总疗效为83.47％,在三种不同的病型中高胆固醇型疗效最好,高甘油三酯型和混合型次之；病情越轻疗效越好.结论:黑加仑油软胶囊能够明显改善高血脂症的中医证候情况,是一种有效的抗高血脂药物.
【期刊名称】《中医药学报》
【年(卷),期】2012(040)004
【总页数】4页(P83-86)
【关键词】高脂血症;黑加仑;临床研究;γ-亚麻酸(GLA)
【作者】范昕;赵桂新;刘岩;孙萌;张涛;赵发林
【作者单位】黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;哈尔滨医科大学,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学,黑龙江哈尔滨150081;杭州师范大学,浙江杭州310036
【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
黑穗醋栗，即通常所说的黑加仑属虎耳草科的一种灌木植物。

果实黑色、球形，在黑龙江省已有近百年栽培史，并有大面积种植［1］。

黑加仑富含维生素C及氨基酸、有机酸、矿物质等营养成分，具有独特风味，在国际市场尤其是欧洲一些国家，深受欢迎。

黑加仑籽油是从黑加仑种子中提取的一种高级保健油，含有ω－3和
ω－6两个系列的多种多不饱和脂肪酸，尤其富含人体必需脂肪酸γ－亚麻酸(GLA)、脑磷脂成分以及α－亚麻酸(ALA)。

目前天然GLA来源尚不多，主要靠榨取植物油获得，含量最多的3种植物分别为琉璃苣(20% ～27%)、黑加仑(15% ～20%)以及夜来香(7%～14%)。

GLA是黑加仑油中主要活性成分，属于ω－6多不饱和脂肪酸，由18个碳原子以及3个双键构成。

与维生素一样，GLA不能由人体内自行合成，必须由体外摄取，是人体生长、发育不可缺少的脂肪酸。

GLA在人
体生化过程中是合成I类前列腺素、前列腺E(PGE)的前体，是人体细胞膜必需成分，它具有降脂、抑制血小板聚集等作用。

高脂血症是临床常见的病症，主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高或血清高密度脂蛋白－胆固醇(HDL－C)水平过低。

高脂血症是引起动脉粥样硬化(AS)进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因［2］。

在中国，黑加仑油软胶囊是治疗高脂血症的二类中药，已上市多年。

为考察在更广泛使用条件下黑加仑油软胶囊的疗效和安全性，评价在不同人群中使用该药品的利益与风险，经国家药监局(SFDA)批准进行了Ⅳ期临床试验［3］。

本文重点报告其中医疗效研究结果，为该药在临床应用提供依据。

1 方法
1.1 受试对象
该试验为多中心开放临床试验，在黑龙江省5家医院进行，有2190名签署知情同意书的患者参加，其中男性1240例，女性935例。

入选标准:年龄30～80岁;正
常饮食情况下，2周内 2次测血清TC≥5.72mmol/L(220mg/dl)或
TG≥2.26mmol/L(200mg/dl)或HDL－C≤1.04mmol/L(40mg/dl)。

患者服用黑
加仑油软胶囊，每次6粒，每日2次，饭后温开水送服，服药时间为6周。

1.2 检测指标
常规体检项目主要包括血压、心率、心电图等。

疗效观测指标为TC、TG、HDL－C和中医证候疗效。

中医证候检查包括眩晕、头重、胸闷、胸部刺痛、舌质、肢体麻木、肢体沉重、腹胀、恶心、口粘、纳呆。

其中眩晕、头重、胸闷、胸部刺痛、舌质分为四级，得分赋值:无=0，轻度=2，中度=4，重度=6;肢体麻木、肢体沉重、腹胀分为四级，得分赋值:无=0，轻度=1，中度=2，重度=3;恶心、口粘、纳呆分为两级，得分赋值:无=0，有=1。

安全性指标有心电图、肝肾功能等生化指标。

1.3 分组方法
高血脂症分型按照美国NCEP标准。

病情按照中医证候得分分为三组，即轻度:临
床症状积分≤12分;中度:临床症状积分在13～26分之间;重度:临床症状积分＞26分。

1.4 中医证候疗效判定方法
单项症状疗效评定标准:临床痊愈:症状消失;显效:症状明显好转，由“重度”→“轻度”;有效:症状好转，由“重度”→“中度”，或“中度”→“轻度”;无效:症状无改变，或减轻不明显。

中医证候综合疗效根据积分法判定:疗效指数=(疗前得分－
疗后得分)/(疗前得分)×100%。

临床痊愈:疗效指数≥90%;显效:疗效指数≥70%;有效:疗效指数≥30%;无效:疗效指数＜30%。

1.5 不良事件与不良反应
不良事件包括了由治疗前正常或异常、无临床意义改变为治疗后异常、有临床意义的实验室检查指标的变化，以及在诊疗过程中发现的其他临床不良事件，但只有与药物肯定有关、很可能有关、可能有关的不良事件定义为不良反应。

1.6 统计分析
统计分析采用SAS(9.1.3版本)统计分析软件，双侧P＜0.05将被认为差别有统计
学意义，给出符合方案数据集(per－protocol set，PPS)分析结果。

计量资料采用均数±标准差，治疗前后比较采用配对t检验;计数资料采用累积构成比(率)表示。

2 结果
2.1 受试者特征
共有2154名患者符合方案完成了此次试验，14名受试者由于个人原因失访，剔
除不符合方案的受试者22例。

无不良事件导致的病例退出。

患者的基线情况详见表1。

表1 高血脂患者生命体征及血脂基线情况(n=2154)变量最小值(Min)最大值(Max)中位数(M)均数±标准差()34.00 83.00 59.00 58.65 ± 6.91体重(kg) 45.00 96.00 75.00 75.56 ±8.24收缩压(mmHg) 90.00 190.00 130.00 137.21 ±16.86舒张压(mmHg) 60.00 140.00 90.00 91.44 ±13.57心率(次/分) 44.00 125.00 75.00 75.76 ±10.26 TC(mmol/L) 3.40 11.50 7.60 7.51 ± 1.15 T G(mmol/L) 1.00
11.95 2.40 2.68 ± 1.13 LDL(mmol/L) 1.19 7.50 3.50 3.55 ±0.39 HDL－
C(mmol/L)年龄(岁)0.50 7.80 1.90 1.94 ± 0.63
2.2 血脂疗效指标分析结果
对血脂疗效四个主要指标进行分析，结果表明:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)异常的患者经6周治疗后都有不同程度的降低(P＜0.0001)，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)则有明显的升高(P＜0.0001)，具体的
变化数据见表2。

表2 血脂各单项指标异常患者治疗前后的变化(，mmol/L)*治疗前后配对t检验指标异常例数*治疗前治疗后前后变化(%) P范围范围 TC 1661 6.22 ～11.50 8.00 ±0.80 4.24 ～9.60 6.68 ±0.80 16.5 ＜0.0001 TG 1142 2.30 ～11.95 3.60
±0.78 0.44 ～5.20 2.37 ±0.70 34.2 ＜0.0001 LDL －C 160 4.16 ～7.50 4.50
±0.37 2.39 ～5.40 4.01 ±0.46 10.9 ＜0.0001 HDL － C 82 0.50 ～ 1.01 0.78
±0.14 0.50 ～2.40 1.07 ±0.39 －37.2 ＜0.0001
2.3 中医证候疗效
对受试者治疗后6周的中医证候各个单项疗效指标的疗效依据总有效率判断，各
个中医证候改善最显著的依次为舌质、肢体沉重、肢体麻木、眩晕、头重、腹胀、胸闷、胸部刺痛、恶心、口粘、纳呆(图1)。

中医证候总疗效分析结果表明:对不同高血脂类型的患者其中医证候都有明显的改善，其总疗效为83.47%，对高胆固醇型的疗效明显优于高甘油三脂和混合型(P＜0.001)(表3);对不同病情的高血脂患者的治疗均有明显的效果，但随着病情的加重治疗效果相对变差(P＜0.001)(见表4)。

2.4 不良事件与不良反应
整个试验过程未发现与药物有关的实验室检查具有临床意义的异常现象，也未出现心电异常的情况。

整个试验仅出现8例不良事件，全部为服药2～10天后出现轻
度的腹泻，不伴有腹痛，可自行缓解，均可能与药物有关，因此发生不良反应的患者占总试验人数的0.37%。

可以看出，该药品具有很好的安全性。

图1 中医证候疗后6周各个单项疗效指标的疗效
表3 服用黑加仑胶囊6周后不同病型患者的中医证候疗效注:有6例单纯性高密度胆固醇异常未列入统计，*Kruskal－Wallis秩和检验P＜0.001。

高脂类型*异常例数疗效评价治愈率(%) 显效率(%) 总有效率(%)1006 443 210 241 112 44.04 64.91 88.87高甘油三脂 487 101 108 179 99 20.74 42.92 79.67混合型 655 159 168 184 144 24.27 49.92 78.02合计治愈显效有效无效高胆固醇2148
703 486 604 355 32.73 55.35 83.47
表4 服用黑加仑胶囊6周后不同病情患者的中医证候疗效*Kruskal－Wallis秩和
检验 P ＜0.001。

病情分级*例数疗效评价治愈率(%)显效率(%) 总有效率(%)治愈显效有效无效轻度2154 704 487 607 356 32.68 55.29 83.47309 202 49 49 9 65.37 81.23 97.09中度 1357 449 291 370 247 33.09 54.53 81.80重度 488 53 147****0010.8640.9870.51合计
3 讨论
本研究通过大样本的Ⅳ期临床试验，验证了黑加仑油软胶囊治疗高脂血症的有效性和安全性。

经过一个疗程(6周)的治疗，高血脂患者血脂有明显的降低，其各项中
医证候有明显的改善。

亚组分析结果表明:在三种不同的病型中，高胆固醇型疗效
最好，高甘油三酯型和混合型相对较差;另外可以看出，病情对疗效的影响较大，
病情越轻疗效越好，重度患者疗效最差。

对此，我们可以通过增加疗程的方法进一步提高其治疗效果。

目前对于高脂血症的治疗，包括改善病人饮食结构，减轻体重，增加锻炼等，当机体自身无法自行调节时，考虑采取药物治疗。

常用药物包括物阿托伐他汀(atorvastatin，Lipitor)，辛伐他汀(simvastatin，Mevacor)，依替麦布(ezetimibe，Zetia)，胆汁酸螯合物(bile－ acid sequestrants，Questran)，烟
酸(nicotinic acid，Niacin)，吉非罗齐(gemfibrozil，Lopid)，菲诺贝特(fenofibrate，Tricor)等。

上述药物已广泛应用于临床治疗高脂血症，其疗效也有相关临床试验研究证实［4，5］。

本临床试验结果表明，黑加仑油软胶囊的降TC、TG效果与上述药物疗效近似，并且由于其原材料为天然野生植物，对人体毒副作用较之化学药物小，因此是一种有效的抗高血脂药物。

事实上，欧美、日本等许多学者对黑加仑亦有相关的研究:1)抗氧化作用:在进行的
体外实验中发现，与其他浆果相比，黑加仑的抗氧化能力要相对较强，但在活体实
验中发现黑加仑的生物利用率较低;其抗氧化能力与其酚(如花青素等)含量以及维生素C含量密切相关［6－8］。

2)抗炎作用:黑加仑籽油对于风湿性关节炎患者的晨僵、关节紧张以及疼痛有一定的缓解作用［9－11］，其抗炎作用主要是由于GLA 能够刺激机体产生一种抗炎激素—前列腺素E－1(PGE－1)，同时黑加仑籽油还能够减少免疫抑制激素，前列腺素E－2(PGE－2)的产生，达到增强机体免疫的效果［12］。

3)抗病毒作用:黑加仑的原汁能够抑制流感病毒A型和B型的生长，并且能够抑制病毒在细胞间的传播［13］，同时黑加仑提取液还有抑制疱疹病毒的作
用［14］。

4)抗癌作用:在一项体外进行的试验中发现，黑加仑的提取物能够抑制
乳腺癌细胞增生，其原因可能是黑加仑提取物中含有较高浓度的维生素C，而维生素C能够有效抑制癌细胞的增殖［15］。

5)改善视力:在一项由12位受试对象参
加的交叉试验中，黑加仑提取物花青素与暗适应的阈值之间存在一定的剂效关系［16］;在其他的体外实验中证实，花青素能够加速视网膜色素细胞的再生［17］，并能够对睫状肌产生长久有效的松弛作用［18］。

6)抗疲劳:服用黑加仑提取物花
青素，能够促进外周血循环，缓解中度肌肉疲劳［19］。

对黑加仑的这些作用及
相应的活性成分，有待于进一步研究。

致谢:感谢黑龙江天赐康制药有限公司允许使用本次临床试验的原始数据。

本次临
床试验由国家食品药品监督管理局(SFDA)批准(Z20020079)。

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