于乐成：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标、停药时机和相关问题漫谈

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的 患 者 。 可 见 ， 血 清 HBV p g R N A有 助 于 判 断 患 者 是 否 能 够 安 全 地 停 药 。 这 种 经NA治 疗 后 血 清 HBV DNA和 HBV pgRNA均 能 保 持 检 测 不 出 但HBsAg仍 阳 性 的状态，因被认为接近“临床治 愈”或“功能性治愈”的状态而被 称为“准临床治愈”或“准功能治 愈 ” 。 我 们 期 待HBV pgRNA商 业检测试剂盒能够及早推向市场， 以 帮 助 指 导 安 全 地 停 用NA。 但 另 一方面也应注意，毕竟一小部分血 清HBV pgRNA阴 性 的 患 者 最 终 也出现了病情复发，因此还需继 续 探 讨 诸 如 HBV共 价 闭 合 环 状 DNA（cccDNA）和 HBV核 心
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记者：于教授，您好！随着医
综合国内外乙型肝炎相关防治 调的影响因素是患者的治疗依从
疗水平的进步和互联网的发展，现 指 南 或 共 识 ， 普 通CHB人 群 的 治 性，亦即患者能否坚持规范的治疗
在很多肝病临床医生和患者都已经 疗 目 标 可 分 为 ： （1）短 期 目 标 是 和随访。
能 够 更 深 刻 地 理 解 慢 性 乙 型 肝 炎 最 大 限 度 抑 制HBV复 制 ， 减 轻 肝
视，接受抗病毒治疗的患者也越来 以 ，CHB患 者 不 必 因 为 难 以 彻 底 不论治疗效果如何，达到1～1.5年
越多，达到抗病毒治疗的目标、从 清 除 体 内 的HBV而 耿 耿 于 怀 、 犹 后都可以考虑直接停药，但停药后
中受益的患者也越来越多。但在临 豫不决。
应注意监测肝功能、病毒定量等指
. Al够l达R到i此gh项ts指 标Re。s满er足v了ed上.述 第
1项 称 为 “ 基 本 的 终 点 ” ， 满 足 了 第1～3项称为“满意的终点”，满 足 了 全 部 4项 称 为 “ 理 想 的 终 点”。首次达到“基本的终点”和 “满意的终点”指标并不表示可以 立 即 停 用NA，而 是 仅 提 示 具 备 了 停药相关的基本条件，此后应至少 经过适当时间的巩固治疗才“可考 虑停药”；而“可以考虑停药”也 并不代表“必须停药”和“安全停 药”，所以在停药后应定期复查， 以便及时警惕病情复发。另一方 面 ， 满 足 了 全 部4项 的 “ 理 想 的 终 点”被认为是“临床治愈（有时也 称为功能性治愈）”状态，这是目 前国际国内公认的可以安全停药的 标准。然而，在现实生活中，毕竟 只有少数患者能够达到“临床治
及影响达标治疗的相关问题？
毒治疗，尤其是核苷（酸）类似物 主 要 分 为 两 大 类 ： （1）长 效 干 扰
于乐成：的确，随着临床资料 （NA）治 疗 ， 可 以 达 到 最 大 限 度 素 （ 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 ，
的不断积累、研究的不断深入、治 抑 制HBV复 制 这 一 目 标 ， 继 而 可 PegIFNα）治 疗 ； （ 2）NA治
久，能否在适当的时候安全停药， 进行判断）等因素有关外，也与所 案在临床实践中的应用远远多于
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
停药后会不会复发？这两个问题其 选的抗病毒治疗方案有关。相信大 PegIFNα。根据笔者经验，两类
实是密切相关的，这里我们先谈谈 家已经从不同的渠道对这些因素有 药 物 的 应 用 人 数 之 比 约 为30:1至
HBe转 阳 ， 也 应 继 续 治 疗 ， 除 非 有特别可靠的停药指征，比如 HBV DNA和 HBsAg均 持 续 转 阴。
那 么 ， 对 我 国 CHB患 者 而 言 ，NA治 疗 达 到 “ 满 意 的 终 点 ” 和推荐的巩固治疗时间，但未达到 “理想的终点”或“临床治愈”的 标准，能否实现安全停药呢？临床 上我们经常碰到一些患者由于各种 原因而选择停药，其结局可以分为 以 下 三 类 ： （ 1）有 的 患 者 停 药 后，病情仍能长期保持稳定，虽然 没有达到“临床治愈”标准，但确 实 安 全 停 药 了 。 （2）有 的 患 者 在 停药数月后尚能保持病情稳定，但 此后病毒又开始复制，肝炎再次发 作 。 （3）还 有 的 患 者 在 停 药 后 迅 速复发，例如湘雅二院陈军教授曾 经 收 治 一 位H B e A g阳 性 （ 俗 称 大 三 阳 ） 的 患 者 ， 经 NA治 疗 后 ， HBeAg转 阴 且 抗-HBe转 阳 （ 俗 称 小 三 阳 ） ， HBV DNA持 续 转 阴 ， 并 已 巩 固 治 疗3年 ， 但 是 患 者 在停用NA约2周即发生了肝衰竭。
第一个问题。
了深入了解。还有一个需要特别强 50:1。因此NA的疗程和停药问题
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是临床上最为关注的重要问题。 要 了 解 CHB患 者 能 否 停 用
NA，何 时 能 够 停 用 NA，首 先 应 当了解 NA抗 病 毒 治 疗 有 哪 些 相 关 的 终 点 指 标 。目前考察不伴 肝硬化的普通 C H B人 群 抗 病 毒 治 疗 的 终 点 指 标 包 括 ：（1）主 要的终点指标，即HBV DNA的长 期 抑 制 ； （2）有 价 值 但 并 不 十 分 可 靠 的 终 点 指 标 ， 即H B e A g阳 性 患 者 出 现H B e A g清 除 ， 伴 或 不 伴 抗-HBe血 清 学 转 换 ； （3）附 加 的 终 点 指 标 ， 即 血 清ALT恢 复 正 常 。 （ 4）理 想 的 终 点 指 标 ， 即 HBsAg清 除 ， 伴 或 不 伴 抗 HBs血 清 学 转 换 ， 有 少 数 患 者 能
的目标？根据自身条件能达到什么 功能状态（通常参考血清丙氨酸氨 想 的 疗 效 后 再 停 药 ， 即HBsAg转
样的治疗目标，又有哪些因素会影 基 转 移 酶ALT水 平 和/或 肝 活 检 显 阴，最好还有乙肝表面抗体（抗-
响 治 疗 达 标 ？ 第 二 ， 疗 程 需 要 多 示的肝组织炎症程度及纤维化程度 HBs）的出现。NA抗病毒治疗方
问题最为关注。第一，通过抗病毒 或 成 年 后 感 染 ） 、HBV的 复 制 状 H B s A g 、 H B e A g 、 H B V
治疗能否达到从体内彻底清除乙肝 态 （ HBV DNA、 HBsAg和 DNA等 指 标 呈 进 行 性 下 降 趋 势 ，
病 毒 （HBV）从 而 完 全 治 愈 乙 肝 HBeAg的水平）以及机体的免疫 则可适当延长疗程，直至取得最理
床工作中，肝病医生经常需要解答
影响抗病毒达标治疗的因素有 标。部分患者应用PegIFNα治疗
患者的各种疑问。我们发现，对于 多 个 方 面 。 除 了 与HBV的 感 染 时 满 1～1.5年 时 ， 虽 然 未 能 实 现
普 通 的CHB患 者 ， 有 两 大 方 面 的 机（母婴传播、青少年时期感染抑 HBsAg等 指 标 的 转 阴 ， 但 若
. A相l关l 抗R原ig（hHtsBcRrAesg）er等v其ed他. 指
标 在 帮 助 判 断N A停 药 时 机 方 面 的价值。
愈”或“功能性治愈”的标准而可 以停药。对于大多数不能达到 HBsAg转 阴 和 抗-HBs转 阳 的 患 者而言，能否安全停药呢？何时可 以停药呢？这就要根据具体情况 而定了。
对于HBeAg阳性CHB患者， 在欧洲和美国，由于多为儿童或成 年 期 感 染 ， 且 基 因 型 以A型 居 多 ， 因此建议在达到“满意的终点” 后，至少巩固治疗12个月后可考虑 停药。而在我国多为母婴垂直传 播 ， 基 因 型C和B占 绝 对 优 势 ， 免 疫耐受期比较长，免疫激活往往不 够 充 分 ， 因 此 建 议 NA治 疗 达 到 “满意的终点”后，巩固治疗至少 3年 仍 保 持 不 变 者 ， 方 可 考 虑 停 药；同时强调继续延长疗程可进一 步减少复发风险，这说明对许多这 类 患 者 而 言 ， 巩 固 治 疗3年 后 停 药 并非绝对安全，贸然停药仍有复发 的风险。
病情通过治疗又能达到何种程度的 很 难 彻 底 清 除 体 内 的HBV，达 不 用的治疗方案和患者对治疗的应答
目 标 。 请 您 谈 谈CHB患 者 应 当 如 到基于“病毒完全清除”的治愈目 状况密切相关。
何正确认识抗病毒治疗的目标，以 标，但大量研究显示，当前的抗病
目 前CHB的 抗 病 毒 治 疗 方 案
对于HBeAg阴性CHB患者， 欧 洲 建 议 NA治 疗 使 得 HBV DNA检测不出达到≥3年，可考虑 停药。而我国研究认为这类患者过 早 停 用NA后 复 发 率 高 ， 应 当 治 疗 至HBV DNA持续检测不出且间隔 6个 月 复 查 至 少3次 证 实H B s A g消 失 ， 方 可 考 虑 停 药 。 对 于CHB肝 硬 化 患 者 ， 只 要 检 测 到 HBV DNA，国 内 外 均 建 议 原 则 上 应 长 期 （ 常 为 终 生 ） 应 用NA治 疗 ； 其 中 ， 对 于 HBeAg阳 性 肝 硬 化 患 者 ， 即 使 发 生 了H B e A g转 阴 、 抗
于 乐 成 ： CHB治 疗 是 否 能
（HCV）那 样 可 以 彻 底 清 除 ， 很 生，延缓或降低肝细胞癌的发生风 够、以及何时能够安全停药，这是
多CHB患者还不太明白CHB治疗 险 ， 延 长 生 存 时 间 和 改 善 生 活 质 患者朋友们非常关心的问题。患者
可以达到什么样的目标，而自身的 量。虽然当前的抗病毒治疗方案还 是否能够停药、何时停药，与所采
. A疗l药l物R可i及gh性t的s 不R断es改e善r，ve无d论. 是 以 获 得 良 好 的 治 疗 效 果 。 残 余 疗。此外，也有少数患者采用两类
医 生 还 是 患 者 都 对 慢 乙 肝 少量病毒或处于静默状态的病 药 物 的 联 合 或 序 贯 治 疗 。
（ CHB）的 抗 病 毒 治 疗 更 加 重 毒 并 不 对 肝 脏 构 成 明 显 损 害 。 所 PegIFNα疗程一般为1～1.5年，
于乐成：慢性乙型肝炎抗病毒治疗
的目标、停药时机和相关问题漫谈
陈词
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于乐成：主任医师，教授，医学博士、博士后，中国人民解放军 全 军 肝 病 中 心 副 主 任 ， 解 放 军 第 八 一 医 院/南 京 中 医 药 大 学 附 属 八 一 医 院肝病治疗中心主任。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组副组 长，全军传染病专业委员会首届青委会副主任委员、重症肝病学组委 员，江苏省感染病学分会委员。《中华肝脏病杂志》通信编委，《肝 脏》杂志编委，《肝博士》编委，《临床肝胆病杂志》等期刊特约审 稿 专 家 。 中 国 援 助 赞 比 亚 第1 5批 军 医 组 组 长 兼 内 科 专 家 ， 中 国 援 助 坦 桑尼亚第9批军医组组长兼内科专家。长期从事肝病和感染病的临床诊 治研究。先后承担或参与国家及军队十余项课题的研究。以主译、副 主 编 、 编 委 及 学 术 秘 书 等 身 份 参 与 编 写 专 著 和 教 材2 2部 ， 发 表 专 业 论 文130余篇。
记 者 ： 在CHB的 临 床 治 疗 过
（ 简 称 慢 乙 肝 或CHB）抗 病 毒 治 脏 炎 症 和 纤 维 化 ； （2）长 期 目 标 程中，究竟能否停药？如何才能保
疗的共识。但是，由于乙肝病毒 是延缓或减少失代偿期肝病的发 证安全停药？
（ HBV）并 不 像 丙 肝 病 毒 生 ， 延 缓 或 减 少 相 关 并 发 症 的 发
可见，不同的患者在停药后的 结局相差很大。那么，有无一些客 观的指标帮助临床判断哪些患者可 以相对安全地停药、哪些患者应当 继续坚持治疗呢？新近鲁凤民等通 过 检 测 血 清 HBV前 基 因 组 RNA（HBV pgRNA）显 示 ， 在 NA停药时血清HBV pgRNA阴性 的 患 者 ， 停 药24周 后 复 发 的 比 例 远 远 低 于 停 药 时 血 清p g R N A阳 性