信号通路在骨关节炎发病机制中的研究进展

综述
һ基金项目:湖北省自然科学基金(ＺＲＭＳ２０１７００００５７)
作者简介:蔡伟松(１９９３~)ꎬ男ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:骨关节疾病的临床与基础ꎮ
通信作者:李皓桓(１９７６~)ꎬ男ꎬ博士ꎬ主任医师ꎬ副教授ꎬ研究方向:骨关节炎的基础与临床ꎬ电子邮箱:ｌｉｈａｏｈｕａｎ＠ｗｈｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎮ
信号通路在骨关节炎发病机制中的研究进展һ
蔡伟松㊀李皓桓
(武汉大学人民医院骨外科ꎬ湖北省武汉市㊀４３００６０ꎬ电子邮箱:ｃａｉｗｅｉｓｏｎｇ＠ｗｈｕ.ｅｄｕ.ｃｎ)
ʌ提要ɔ骨关节炎是一种多因素引起的慢性退行性骨关节疾病ꎬ表现为关节软骨破坏㊁骨赘形成㊁滑膜炎症和关节腔隙变窄ꎮ越来越多的研究表明ꎬ信号通路在骨关节炎的发生㊁发展过程中起重要作用ꎮ本文就相关信号通路在骨关节炎发病机制中的研究进展做一综述ꎮ
ʌ关键词ɔ㊀骨关节炎ꎻ信号通路ꎻ综述
ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ６８４.３㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０１９)０６￣０７５１￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１９.０６.２２㊀㊀骨关节炎是发病率较高的慢性疾病之一ꎬ其以关节肿痛畸形㊁活动障碍为主要临床表现ꎬ严重者可导致残疾ꎮ有研究显示ꎬ由骨关节炎引起的残疾风险在男㊁女性中分别约为４０％和４７％ꎬ在肥胖人群中比例更高[１]ꎮ骨关节炎的病因包括关节损伤㊁生物力学异常㊁肥胖㊁衰老和遗传等ꎬ但骨关节炎的发病机制目前尚未完全清楚ꎬ关节软骨细胞破坏㊁细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)降解和合成障碍以及关节周围软组织退变是该病发生的重要因素ꎮ大量研究表明信号通路与骨关节炎的发病机制密切相关ꎬ相关信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)㊁Ｗｎｔ㊁核因子κＢ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢꎬＮＦ￣κＢ)㊁Ｎｏｔｃｈ㊁转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβꎬＴＧＦ￣β)/骨形成蛋白(ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎꎬＢＭＰ)等ꎮ本文就相关信号通路在骨关节炎发病机制中的研究进行综述ꎬ以期为骨关节炎的研究及诊治提供理论依据ꎮ
１㊀ＭＡＰＫ信号通路
㊀㊀ＭＡＰＫ是由丝氨酸/苏氨酸激酶组成的促分裂原活化蛋白激酶信号通路ꎬ可以通过细胞外刺激(如细胞应激㊁黏附)㊁神经递质和细胞因子等激活ꎮ软骨降解在骨关节炎的发病中起着重要作用ꎮ软骨细胞中ＭＡＰＫ信号通路的异常激活可促进炎症反应ꎬ导致软骨基质降解酶的释放ꎬ从而加速软骨退化ꎮＭＡＰＫ信号通
路是软骨降解的主要途径ꎬ其涉及软骨细胞的增殖㊁凋亡㊁分化以及与炎性因子直接或间接相关的炎症反应ꎬ包括细胞内信号通路的机械应激刺激㊁传递转录因子信号及调节软骨退化的病理过程[１]ꎮＭＡＰＫ信号通路作为多信号转导通路的中心点ꎬ由三级信号级联通路组成ꎬ包括细胞外调节蛋白激酶(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＥＲＫ)１/２㊁ｃ￣ＪｕｎＮ端激酶(ｃ￣ＪｕｎＮ￣ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅꎬＪＮＫ)及ｐ３８￣ＭＡＰＫ[２]ꎮ
ｐ３８￣ＭＡＰＫ家族由ｐ３８α㊁ｐ３８β㊁ｐ３８γ和ｐ３８δ四
个成员组成ꎬ其在骨关节炎软骨破坏中起枢纽作用ꎮ细胞因子㊁炎性因子㊁机械应力等因素均可以激活ｐ３８￣ＭＡＰＫ信号通路ꎬ而ｐ３８￣ＭＡＰＫ信号通路的激活与细胞凋亡㊁肥大㊁钙化㊁炎症等多种生物学效应密切相关ꎮｐ３８￣ＭＡＰＫ在诱导基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰ)１３的表达中起着关键作用ꎬ而ＭＭＰ１３的表达可导致Ⅱ型胶原的降解ꎬ从而促进软骨损伤[３－４]ꎮ白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β是骨关节炎首要的致病因子之一ꎬ其可通过刺激产生磷酸化的ｐ３８￣ＭＡＰＫ来合成大量ＮＯꎬ进而激活ｐ３８￣ＭＡＰＫ信号通路并促进软骨细胞产生ＩＬ￣１转化酶和ＩＬ￣１βꎬ增加前列腺素Ｅ２(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ꎬＰＧＥ２)及环氧化酶￣２(ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣２ꎬＣＯＸ￣２)的水平ꎬ引起软骨损伤ꎮ肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ￣α)可介导多种炎症过程ꎬ可以与ｐ３８￣ＭＡＰＫ形成正反馈环路ꎬ
ｐ３８￣ＭＡＰＫ的活化可促进ＴＮＦ￣α的表达ꎬ过度表达的
ＴＮＦ￣α可诱导软骨细胞凋亡[５]ꎮＳｕｎ等[６]发现ｐ３８￣ＭＡＰＫ信号传导抑制剂ＳＢ２０３５８０可以抑制人骨关节炎软骨细胞的凋亡和促炎细胞因子的表达ꎮＥＲＫ在骨关节炎软骨细胞分化和增殖中发挥着重要介导作用ꎮＢｏｉｌｅａｕ等[７]在狗骨关节炎模型实验中发现ꎬＰＤ９８０９５９(一种ＥＲＫ通路抑制剂)可通过Ｒａｓ独立机制抑制ＥＲＫ１/２的激活ꎬ从而减少ＭＭＰ的产生ꎬ进而起到保护关节软骨的作用ꎮＰｒａｓａｄａｍ等[８]研究发现ꎬ在体外培养的软骨细胞中ꎬ联合使用丝裂原活化蛋白激酶－细胞外信号调节激酶抑制剂(Ｕ０１２６)和透明质酸ꎬ可明显降低ＥＲＫ的磷酸化水平ꎬ减少软骨细胞退行性标志物(ＭＭＰ￣１３㊁血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶５)和肥大标志物(Ｘ型胶原㊁Ｒｕｎｔ相关转录因子２)产生的数量ꎬ减轻软骨细胞退化及肥大化ꎮ
ＪＮＫ是ＭＡＰＫ家族重要成员之一ꎬ由ＪＮＫ１㊁ＪＮＫ２和ＪＮＫ３三种基因编码ꎮＪＮＫ信号通路可被炎症细胞因子和应激因子激活ꎮＩｓｍａｉｌ等[９]研究小鼠关节软骨细胞聚集蛋白聚糖降解时发现ꎬ由炎性细胞因子ＩＬ￣１诱导的降解主要由解聚蛋白样金属蛋白酶５介导ꎬ并且显著依赖于细胞内信号分子ＪＮＫ￣２的活化ꎮ
２㊀Ｗｎｔ信号通路
㊀㊀Ｗｎｔ信号通路包括经典的Ｗｎｔ/β￣连环蛋白(β￣ｃａｔｅｎｉｎ)信号通路以及三条非经典信号通路(平面极细胞信号通路㊁Ｗｎｔ/Ｃａ２＋信号通路㊁调节纺锤体定向和不对称细胞分裂信号通路)ꎮ研究表明ꎬＷｎｔ信号通路在胚胎骨骼形成㊁组织修复㊁纤维化和关节稳态中起着重要作用ꎬ与细胞增殖㊁迁移和分化密切相关[１０]ꎮＷｎｔ通路中的关键分子包括β￣ｃａｔｅｎｉｎ㊁糖原合成酶激酶￣３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ￣３βꎬＧＳＫ￣３β)和Ｗｎｔ３ａꎬ其中β￣ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的核心成分ꎬ是上游分子发挥功能的前提条件ꎮＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路由Ｗｎｔ配体与卷曲受体和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(ｌｏｗ￣ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎬＬＲＰ)５/６结合而触发ꎬ然后ＧＳＫ￣３β磷酸化ＬＲＰ５/６ꎬ引起ＬＲＰ５/６募集Ａｘｉｎ复合物并导致β￣ｃａｔｅｎｉｎ降解减少ꎬ从而使细胞质β￣ｃａｔｅｎｉｎ转移至细胞核激活靶基因ꎬ参与细胞增殖ꎮ研究发现[１１]ꎬ用补骨脂素处理的软骨细胞中Ｗｎｔ￣４㊁卷曲配体￣２㊁β￣ｃａｔｅｎｉｎ和Ｇ１/Ｓ￣特异性周期蛋白Ｄ１的基因表达和蛋白水平显著上调ꎬＧＳＫ￣３β表达下降ꎬ表明通过激活Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可促进软骨细胞增殖ꎮ但在另一项研究中ꎬ抑制Ｗｎｔ信号通路可通过促进对软骨细胞的抗代谢作用和滑膜成纤维细胞的抗纤维化作用而降低创伤性骨关节炎模型中疾病的严重程度[１２]ꎮＢｌｏｍ等[１３]研究发现在自发性骨关节炎小鼠和胶原酶诱导的骨关节炎小鼠中ꎬＷｎｔ和Ｗｎｔ相关基因的表达水平在关节软骨和滑膜中均发生改变ꎻ在这些基因中ꎬＷｎｔ１￣诱导信号通路蛋白１(Ｗｎｔ１￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＷＩＳＰ１)的表达显著增加ꎮＷＩＳＰ１可调节软骨细胞和巨噬细胞中ＭＭＰ和软骨聚集蛋白聚糖酶的表达ꎬ并可诱导关节软骨退化[１３－１４]ꎮＳｈｉ等[１５]通过慢病毒载体(ＬＶ￣Ｗｎｔ５ａ￣ＲＮＡｉ)递送Ｗｎｔ￣５ａ的小干扰ＲＮＡ可以阻止骨关节炎软骨细胞中Ⅱ型胶原的降解ꎮＧｉｂｓｏｎ等[１６]研究发现ꎬＷｎｔ￣７ａ可抑制ＩＬ￣１β诱导的ＭＭＰ和诱导型一氧化氮合酶基因表达ꎻＷｎｔ￣７ａ是一种在骨骼发育中起关键作用的蛋白质ꎬ可以减弱骨关节炎小鼠模型中ＭＭＰ活性并促进关节软骨完整性ꎮ３㊀ＮＦ￣κＢ信号通路
㊀㊀ＮＦ￣κＢ是一类构成转录因子家族的蛋白分子ꎬ由促炎细胞因子㊁趋化因子㊁应激相关因子和ＥＣＭ降解产物刺激激活ꎮＮＦ￣κＢ分子广泛参与免疫㊁压力反应㊁炎性疾病㊁细胞增殖和细胞死亡ꎮ哺乳动物ＮＦ￣κＢ亚家族包含４种蛋白质:ＲｅｌＡ或ｐ６５ꎬＲｅｌＢꎬｃ￣ＲｅｌꎬＮＦ￣κＢ１或ｐ５０ꎮ在未受刺激的条件下ꎬＮＦ￣κＢ二聚体在细胞质中与ＩκＢ分子结合以无活性的形式存在ꎮ当受到刺激时ꎬＩκＢ将被ＩκＢ激酶(ＩκＢｋｉｎａｓｅꎬＩＫＫ)磷酸化ꎬ并通过泛素￣蛋白酶体系统进行降解ꎬ使ＮＦ￣κＢ异二聚体转位进入细胞核而触发诱导与关节破坏相关基因的表达ꎬ导致骨关节炎的发生与发展[１７]ꎮＮＦ￣κＢ信号通路是骨关节炎软骨降解进程中的关键分子途径ꎬ其通过促进ＭＭＰ￣１㊁ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣３等多种降解酶的分泌及促进ＣＯＸ￣２㊁ＮＯ㊁一氧化氮合酶等分解代谢因子的合成ꎬ从而加剧骨关节炎软骨细胞的凋亡和软骨的炎症反应[１８]ꎮＤａｉ等[１９]研究发现ꎬ锦葵花色素通过抑制大鼠骨关节炎模型中的ＮＦ￣κＢ信号通路降低ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣６㊁ＴＮＦ￣α和ＭＭＰ的表达ꎬ从而减弱骨关节炎诱导的疼痛和炎症ꎮＴａｎｇ等[２０]也发现调节ＮＦ￣κＢ信号通路可以降低ＩＬ￣１β诱导的ＥＣＭ代
谢失衡㊁促炎细胞因子产生㊁细胞活力和细胞凋亡ꎮ
微小ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ)是介导骨关节炎的主
要危险因素之一ꎬＺｈｏｕ等[２１]通过前十字韧带横切建立骨关节炎大鼠模型ꎬ当向骨关节炎大鼠注射ｍｉＲＮＡ￣２７
慢病毒过表达载体时ꎬＩＬ￣６㊁ＩＬ￣８㊁ＭＭＰ￣９和ＭＭＰ￣１３的
表达水平均下降ꎬ说明ｍｉＲＮＡ￣２７的上调可通过靶
向抑制ＮＦ￣κＢ信号通路来抑制骨关节炎的发生ꎮＨｕ等[２２]发现ꎬｍｉＲＮＡ￣２６ａ/２６ｂ和ＮＦ￣κＢ信号通路靶向岩藻糖基转移酶４水平的上升可以调节软骨细胞
中ＩＬ￣１β诱导的ＥＣＭ降解过程ꎬ从而减弱骨关节炎
小鼠模型的病情进展ꎮ
４㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路
㊀㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路能够平衡软骨基质代谢ꎬ调控软骨细胞增殖分化ꎬ维持软骨细胞表型ꎮＮｏｔｃｈ信号传导通路的组成包括４个受体(Ｎｏｔｃｈ１￣４)㊁５个配体(Ｄｅｌｔａ￣ｌｉｋｅｌꎬ３ꎬ４及Ｊａｇｇｅｄ１ꎬ２)和ＣＳＬ蛋白ꎮ最近的研究表明ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在发育过程中作为软骨ＥＣＭ分解代谢和合成代谢潜在的分子调节剂ꎬ对骨关节炎的发展至关重要[２３]ꎮＰａｒｋ等[２４]研究发现ꎬＮｏｔｃｈ信号通路的激活可能促进骨关节炎滑膜细胞和软骨细胞中炎症相关分子的产生ꎮＨｏｓａｋａ等[２５]研究发现ꎬＮｏｔｃｈ/无毛重组结合蛋白抑制因子/多毛增强子￣１信号通路在关节炎发展中起着重要的调节作用ꎬ过表达Ｎｏｔｃｈ胞内结构域(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮｏｔｃｈ￣ＩＣＤ)可增加小鼠原代软骨细胞和软骨细胞系ＭＭＰ１３和血管生成因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)的表达ꎬ而通过注射Ｎｏｔｃｈ信号通路抑制剂则可以减弱上述效应ꎮ有研究发现ꎬＮｏｔｃｈ１㊁２受体定位于正常小鼠和人关节软骨的细胞表面ꎬ并且在关节软骨细胞高表达ꎬ但是在退化的软骨中其在细胞核高表达[２６]ꎮ
５㊀ＴＧＦ￣β/ＢＭＰ信号通路
㊀㊀ＴＧＦ￣β/ＢＭＰ信号通路在人软骨细胞退变过程中起重要的作用ꎮＴＧＦ￣β信号通路主要通过结合激活素受体样激酶５㊁激活Ｓｍａｄ２/３磷酸化来发挥生物学效应[２７]ꎻＢＭＰ信号通路则与细胞表面激活素受体样激酶１结合ꎬ通过激活Ｓｍａｄ１/５/８发挥作用ꎮ研究发现[２８]ꎬＴＧＦ￣β/Ｓｍａｄ３信号通路可降低人类软骨细胞中的ｍｉＲＮＡ￣１４０活性ꎮｍｉＲＮＡ￣１４０缺失可导致骨骼发生异常并且加速软骨细胞肥大化[２９]ꎮ近期研究结果显示ꎬ在骨关节炎大鼠模型中通过上调ＴＧＦ￣β１抑制ＴＧＦ￣β１/Ｓｍａｄ信号通路可以防止软骨损伤ꎬ改善骨关节炎[３０]ꎮＢｌａｎｅｙＤａｖｉｄｓｏｎ等[３１]研究显示ꎬ特异性提高软骨细胞ＢＭＰ２水平并不能改变骨关节炎模型小鼠软骨损伤的过程ꎬ但可导致骨赘形成的严重恶化ꎮ
６㊀小㊀结
㊀㊀综上所述ꎬ以上信号通路在骨关节炎的发病机制中起着重要作用ꎬ各信号通路之间相互协调与影响ꎬ主要参与炎症反应㊁软骨细胞的增殖和凋亡㊁ＥＣＭ的合成和降解等ꎮ通过研究这些信号通路ꎬ找到通路中上游或者下游的效应因子ꎬ将会为骨关节炎的靶向治疗提供明确的方法和途径ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
[１]㊀ＬａｗｒｅｎｃｅＲＣꎬＦｅｌｓｏｎＤＴꎬＨｅｌｍｉｃｋＣＧꎬｅｔａｌ.Ｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｏｔｈｅｒｒｈｅｕｍａｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｉｎ
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ｔｈｅｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].
ＥｘｐＴｈｅｒＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１４(４):３６７４－３６８０. [３]ＸｕＬꎬＺｈａｉＬꎬＧｅＱꎬｅｔａｌ.Ｖａｃｕｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓｏｒｔｉｎｇ４Ｂ(ＶＰＳ４Ｂ)ｒｅｇｕｌａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓｖｉａｐ３８ｍｉｔｏ￣
ｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ(ＭＡＰＫ)ｉｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].
Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ４０(６):１９２４－１９３２. [４]㊀ＬｏｎｇＤＬꎬＬｏｅｓｅｒＲＦ.ｐ３８ｇａｍｍａｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＭＭＰ￣１３ｉｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃａｔａｂｏｌｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｔｉｌａｇｅꎬ
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ＭＡＰＫ/ｃ￣Ｆｏｓ/ＡＰ￣１ａｎｄＪＡＫ/ＳＴＡＴｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].Ａｒｃｈ
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ｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｈｕｍａｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｃｈｏｎ￣
ｄｒｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１７ꎬ９０:１３５－１４３. [７]㊀ＢｏｉｌｅａｕＣꎬＭａｒｔｅｌ￣ＰｅｌｌｅｔｉｅｒＪꎬＢｒｕｎｅｔＪꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣０２００３４７ꎬａｎａｌｐｈａ２ｄｅｌｔａｌｉｇａｎｄｏｆｔｈｅｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌꎬ
ｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｖｉｖｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥｒｋ１/２ｐａｔｈｗａｙｉｎｏｓｔｅｏａｒ￣
ｔｈｒｉｔｉｃｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ:ａＰＫＣａｌｐｈａｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].Ａｎｎ
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ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃａｎｄｐｒｏ￣ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＭｏｌＭｅｄ(Ｂｅｒｌ)ꎬ２０１３ꎬ９１(３):３６９－３８０. [９]㊀ＩｓｍａｉｌＨＭꎬＭｉｏｔｌａ￣ＺａｒｅｂｓｋａＪꎬＴｒｏｅｂｅｒｇＬꎬｅｔａｌ.Ｂｒｉｅｆｒｅｐｏｒｔ:ＪＮＫ￣２ｃｏｎｔｒｏｌｓａｇｇｒｅｃａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉ￣
ｌａｇｅａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].
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(收稿日期:２０１８－１０－１３㊀修回日期:２０１８－１２－１０)。