第四章cpk的影响因素

国家《医药工业十二五发展规划》将药物晶型研究列为提升 药物质量安全的主要任务和重点技术。
药物微粒间发生相互作用， 包括金属键、共价键、范德 华力等，形成金属晶体、共 价键晶体、分子晶体等。 有机药物晶体多为分子晶体， 晶格能差小，易发生转型， 存在同质异晶（即多晶型） 现象。药物多晶型间晶格能 差大，低能量晶型称稳定型， 高能量晶型称亚稳定型。

手性药物肾清除的立体选择性主要表现在 肾小管分泌、主动重吸收和肾代谢过程, 对 映体间也有存在相互作用。 如索他洛尔消旋体给药，R-索他洛尔的β受 体阻断作用可引起肾血流量改变，S-索他洛 尔的肾清除率受肾血流量影响较大，可导致 S-索他洛尔肾清除率降低；特布他林消旋体 给药， (+)-特布他林与(-) -特布他林发生肾小 管重吸收竞争作用，从而增加(-)-特布他林 的肾清除。


西咪替丁有A型、AB型等多种晶型，且A型 最有效，A型制剂提高了药物生物利用度、 减少了不良反应、增进了临床效果。
如法莫替丁、西咪替丁、尼莫地平由于不同溶 剂重结晶导致转型，甲氧氯普胺、巯基嘌呤、 尼莫地平等由于改变环境温度导致转型， 地高辛、红霉素、灰黄霉素类等则由于研磨转 型；两性霉素人工研磨可得到Ⅰ晶型，机械研 磨则得到Ⅱ晶型。 不同晶型可压性、流动性等不同。一般认为， 柱晶压片相对容易，针晶因吸附有空气直接压 片引起弹性变化而易碎，片晶压片则易层裂。 对乙酰氨基酚存在多晶现象，晶型Ⅱ更适合压 片。

无味氯霉素在体内胃肠道酯酶作用下水解， 释出氯霉素而发挥疗效。无味氯霉素共有A、 B、C及无定形等晶型。其中A型为稳定型， B型和C型具有较高自由能，为亚稳定型。 活性：B型>C型>A型。 我国1975年前生产的无味氯霉素均为无效 的A型，后改进工艺，生产出生物活性更强 的B型，质量标准增加非活性晶型（A型） 的含量限度规定。

二、化学性质
（一）稳定性 稳定性指原料药及其制剂不同条件（如温 度、湿度、光线等）下保持其物理、化学、 生物学和微生物学性质稳定的特征。某些 药物易氧化、降解，导致体内吸收、分布、 代谢改变。 因此，应考察药物于消化液和血液中的稳 定性，预测其体内药代动力学特征，必要 时进行结构修饰或制成具有特殊性质的制 剂。

同一药物的不同晶型溶解度、溶出速率、 熔点、密度、硬度、外观及生物有效性不 同，从而影响其稳定性、生物利用度，导 致制剂质量、药动学特征及效应改变，甚 至引起毒副作用或无效治疗。 如中、美、英三国药典通过IR标准图谱限定 卡马西平晶型，我国药典规定棕榈氯霉素 制剂的有效晶体为B型，头孢呋新酯等需用 偏光显微镜检查结晶度，以确定其有效晶 体是非结晶型。
胞膜。强酸强碱药物及离子性药物更难吸
收。弱酸性药物胃内解离度小，较多非离
子型，易被吸收；弱碱性药物在肠道解离
度小，离子型多，易于小肠吸收。

pKa小于4的弱碱性药物，如安定(pKa=3.3)及 pKa大于7.5的弱酸性药物，如异戊巴比妥 (pKa=7.9)在胃肠道pH范围较多呈非离子型，吸 收迅速完全。碱性较强的药物，如胍乙啶 （pKa=11.4）及酸性较强的药物，如色甘酸钠 （pKa=2.0）胃肠道被离子化，易形成离子障， 吸收较难。
非解离型和解离型形式存在，由其解离值（pKa值） 和吸收部位pH值决定。


pKa值大于3的弱酸性药物，如 阿司匹林（pKa=3.5），胃中 大部分为分子型，易被吸收

而pKa值5以上的碱性药物，如 奎宁（pKa=8.4），胃中以离 子型存在，不易被吸收，而易 于pH较高的肠道吸收。

药物自身pKa值与药物所在环境的pH值决定 其解离度，两者之间的关系服从HandersonHasselbach 公式：

结合成苷稳定性增强，摄入机体后被β-糖苷酶
水解断去糖链而发挥生理作用。
（二） 酸碱性

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多数药物是弱酸性或弱碱性化合物，体液
中解离型和非解离型混合存在，离子化程
度受化合物pKa及溶液pH影响，是药物跨膜
被动转运、吸收、分布、排泄的可变因素。

药物非解离部分脂溶性较高，易透过细胞 膜，而解离部分脂溶性较低，难以通过细

但也有例外，如组胺H2受体阻滞剂法莫替丁有 两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度 和溶出速率较B型小，两种晶型人体生物利用 度无显著性差异。 研究发现，当药物溶解度小于1.0mg/mL时，药 物从制剂中崩解进入胃肠液的速度小于胃肠吸 收速度，崩解溶出过程为吸收的限速过程。虽 然法莫替丁溶解度仅为0.278mg/mL，但含有胍 基，呈碱性，晶型差异并不影响其在酸性胃液 中的溶出，从而其生物利用度不发生改变。
[ A ] (弱酸性化合物) pH pKa log [ HA]
或 pH pKa log

[ B] (弱碱性化合物) [ BH ]
思考题：平衡时水杨酸血药浓度是胃肠道 中浓度的多少倍？（pKa=3.0）
答案：24000多倍

设溶液中药物总浓度为S，分子型药物为S0， 则：
从上式可知，pH每改变1个单位，溶液中药 物浓度将改变10倍。因此，当药物pKa不变 时，改变溶液的pH可明显影响药物的解离 度，进而影响药物的跨膜转运。 弱酸性药物在pH偏低一侧解离度小，易跨 膜转运至另一侧；反之，在pH偏高的一侧， 则不容易跨膜转运至另一侧。弱碱性药物 则与之相反，在pH偏高的一侧解离度小， 易跨膜转运至另一侧；在pH偏低的一侧解 离度大，易跨膜转运至另一侧。


（四）旋光性
有机化合物分子中原子或原子团互相连接 次序相同，但空间排列不同而引起的异构 体称为立体异构体，分为对映异构体与非 对映异构体两类。 对映体之间互为镜像关系， 空间上不重叠，就象人的 左右手一样，即具有手性， 因此，具有这种手性特征 的药物也称为手性药物。
手性药物对映体与基团、载体、酶、受体等生 物大分子相互识别、相互作用的立体选择性导 致其吸收、分布、代谢和消除过程的差异，即 存在药动学立体选择性。 临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手 性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、 青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 当手性药物以外消旋体作为药用时，两对映体 间可能发生相互转化，或相互作用，引起各自 药代动力学特征的改变，继而引起药效学和治 疗学改变。


如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒， 碱化尿液可使其重吸收减少，排泄增加， 而有助于迅速解毒。
酸酸碱碱促吸收，碱酸酸碱促排泄 酸性条件下，酸性药物是分子状态，容易 吸收，碱性也是一样。

碱性条件下，酸性药物可以成盐，比较容 易通过尿液排出。

（三）晶型 固体药物按其内部原子、离子或分子的排 列方式可分为晶型和无定形。晶型又可按 其基本成分的排列规律，分为立方、六方、 三方、四方、三斜、单斜、正交晶系等晶 系。

手性药物对映体可竞争性地与血浆蛋白、酶或 受体结合，引起对映体间相互转化及分布改 变。 如布洛芬血浆蛋白结合具有立体选择性，R-布 洛芬血浆蛋白结合率较S-布洛芬高，且相互抑 制彼此与血浆蛋白结合，使布洛芬对映体分布 容积增大； (+)-普萘洛尔血浆蛋白结合能力较(-)-普萘洛尔 (活性体)强，并竞争性抑制(-)-普萘洛尔与血浆 蛋白结合，导致(-)-普萘洛尔的血浆蛋白结合率 下降，游离浓度增加。

脱甘氨酸米多君DAME为α1受体选择性激动 剂，临床用于治疗体位性低血压，但生物
利用度仅为50%。将DAME的氨基与甘氨酸
相连，得到米多君，经hPepT1载体介导转
运，生物利用度可提高到93%。

糖苷分子中糖苷键进入机体后经体内酶或酸催 化断裂而转化为活性苷元，血液清除速率降低， 口服生物利用度增加。 多酚类物质黄酮及异黄酮类化合物，易氧化或 鳌合而减弱或失去生物活性，天然状态下与糖

后来研究发现，反应停是一种手性药物， 是由分子组成完全相同仅立体结构不同的 左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体 是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致 畸作用。
以主动方式或载体介导方式吸收的手性药 物，可能发生对映体间的相互转化和吸收 改变。 如手性内酰胺类抗生素头孢氨苄的D-对映 体经肠道二肽转运系统主动吸收，二肽转 运系统对D-对映体的转运具有饱和性和专 一性。因此，L-对映体抑制D-对映体的吸 收。


生物药剂分类系统( BCS, Biopharmaceutics Classification System)
（二）

解离度
解离度是另一个影响药物在体内吸收、分 布和排泄的重要参数。 药物一般以非离子型（分子型）转运透过 组织屏障，吸收进入血循环。
绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，溶液中多以


姜黄素具有广泛的药理学作用，但微溶于水，中 性或碱性pH值条件下易水解生成阿魏酰甲烷(4-羟 基-3-甲氧基肉桂酰甲烷)和阿魏酸(4-羟基-3-甲氧 基肉桂酸)。


姜黄素口服于体内迅速代谢，生物利用度低，水 溶液4 ℃放置三天，肿瘤细胞抑制作用显著下降。 但以姜黄素为母体，结构改造的前体药物FM0806 高温、高湿、光照条件下更稳定，于体内水解释 放出高浓度姜黄素，半衰期延长10倍，比等摩尔 剂量姜黄素AUC增加20倍，具有良好的药代动力 学特征。


尼莫地平H、L两种晶型的红外光谱差别细 微，但X-射线粉末衍射图谱则差别显著。不 同重结晶条件和不同环境温度可得到不同 的晶型

多晶型药物内部结构不同，从而导致溶解 度和溶出速率不同，进而影响其吸收速率 和生物利用度。

一般认为，高熔点晶型，化学稳定性好， 但溶解度低，溶出速率差。
尼莫地平低熔点晶型常温下溶解度大于高 熔点晶型，从而导致两种晶型生物利用度 差异。


反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研 究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的 妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以 商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲 的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上 升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停 而导致的海豹婴儿！
毫升溶剂表示。

《中国药典》（2010年版）规定，药物的 溶解度可分为： 极易溶解：系指1g（ml）溶质能在不到1 ml溶剂中溶解； 易溶：系指1g（ml）溶质在1～10 ml溶剂 中溶解； 略溶：系指1g（ml）溶质能在30～100 ml 溶剂中溶解； 微溶：系指1g（ml）溶质能在100～1000 ml溶剂中溶解； 极微不溶：系指1g（ml）溶质能在1000～ 10000 ml溶剂中溶解； 几乎不溶或不溶：系指1g(ml)溶质在 1000ml溶剂中不能完全溶解。

对映体代谢性相互作用包括相互抑制作用和 单向抑制作用。如果对映体竞争同一代谢酶， 则发生对映体间的相互抑制作用。 普罗帕酮CYP1A2和CYP3A4催化代谢的立体选 择性存在浓度依赖性。低浓度时具有立体选择 性，优先代谢R-普罗帕酮，高浓度时则无立体 选择性。单独给予对映体，高浓度S-普罗帕酮 消除较R-普罗帕酮快；低浓度时则R-普罗帕酮 首先被代谢。表明普罗帕酮对映体高浓度时易 发生相互抑制作用，R-普罗帕酮对S-普罗帕酮 代谢有更强抑制作用，导致普罗帕酮代谢的立 体选择性消失。

药物的溶解度取决于其亲水和疏水特性。而药物亲水和疏 水特性，需测定药物在几种极性不同的溶剂中的溶解度， 如水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。

药物于体内的溶解、吸收、分布、转运以简单扩 散方式进行，与其水溶性和脂溶性，即与药物在 水相和油相（非水相）达到平衡、以非水相浓度 和水相浓度之比所表示的油水分配系数有关。 简单扩散又称脂溶扩散。药 物依靠其脂溶性先溶于脂质 膜，而后从高浓度一侧向低 浓度一侧的被动转运，是一 种最常见、最重要的转运方 式。
第四章 CPK的影响因素（一）
——药物因素
中日友好医院 陈文倩 2015年9月6日
影响因素包括

一、药物因素 二、机体因素 三、环境因素
物理因素 化学因素 制剂因素


一、物理性质
（一）溶解度

溶解度系指在一定温度（25℃±2℃）下， 一定量溶剂中溶解药物溶质的最大溶解限 度，一般以一份溶质（1g或1ml）溶于多少