近10年软胶囊剂的国内外研究进展

·７８· 中国中医药信息杂志 ２００３年２月第１０卷第２期　近１０年软胶囊剂的国内外研究进展　

李　慧 王一涛　

（中国中医研究院中药研究所 北京　１００７００）　

软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型［１］。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。　

软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机（ｒｏｔａｒｙ　ｄｉｅ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅ）５６０多台，年产量超过６００亿粒，品种多达３　６００余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之首，其次为德国、英国。２０世纪７０年代前期我国采用模压法生产，《中国药典》１９８５版正式生效后，此法被淘汰，改用ＲＤＥＭ法生产，品质大大提高。特别是２０世纪９０年代开发了一系列中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等，改变了西药软胶囊一统天下的局面。　

１ 国外研究现状　

软胶囊对生产技术设备要求高，专业性强，与其它剂型相比，从事软胶囊生产的药厂很少。在国外软胶囊产品都由专业性生产厂来承担，其他工厂则以委托加工的形式开展业务，其处方工艺与专利均属保密［２］，因此，其生产和研究在一定程度上受到影响。　

１．１ 生物利用度研究　

随机、开放、交叉试验比较Ｓａｎｄｏｚ公司的环孢菌素（ｃｙｃｌｏｓｐｒｉｎｅ，ＣｓＡ）溶液剂和软胶囊剂，结果显示：ＣｓＡ软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大，分别比溶液剂大３８％、１１％，但峰谷浓度两者相似［３］。Ｍｉｎ　ＤＩ等［４］研究了肾同种异体移植病人口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、病人顺应性。血样用ＨＰＬＣ和荧光偏振免疫法（ＦＰＩＡ）测定峰值、峰浓度及曲线下面积，并用配对ｔ检验进行比较，病人顺应性采用问卷调查形式。结果显示：用ＰＦＩＡ、ＨＰＬＣ测定生物利用度无显著性差别（Ｐ＞０．０１），说明ＣｓＡ胶囊和溶液剂生物等效，但大多数病人更喜欢软胶囊剂型。　

２４名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂，以单剂量口服１８０ｍｇ　ＣｓＡ软胶囊剂作为参比制剂，在禁食条件下口服溶液剂、澄汁溶液剂，用特定的单克隆放免法测定小时血样。三者血药浓度均在给药后１３ｈ达峰值，峰浓度约为１　１００ｎｇ／ｍｌ，平均曲线下面积为４　７００ｎｇ·ｈｒ／ｍｌ，从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，这两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时，可互相替换而无需剂量调整。此外，用澄汁兑服溶液剂也不影响吸收速度和程度［５］。　

Ｓａｄｌｅｒ　ＢＭ等［６］研究了ＨＩＶ－１型蛋白抑制剂安泼那韦（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）软、硬胶囊剂的药动学常数，发现二者ＡＵＣ０～∞相近而Ｃｍａｘ相差１．２５倍，如若给予高脂早餐，软胶囊的ＡＵＣ０～∞将降低１４％。　

１６名健康男性口服降血糖药物格列齐特（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）软胶囊和片剂（达美康），ｐＨ７．２时，二者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示：软胶囊和片剂的吸收总量（如：ＡＵＣ０～２４、Ｃｍａｘ）没有统计意义上的差别，但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下，加大药物体外溶出可提高ｇｌｉｃａｚｉｄｅ的血药浓度［７］。　

１．２ 溶出度研究　

在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关，可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂，选择溶出度试验的方法不同，其相关性研究的结果不一。　

日本学者用旋转透析池法（ｔｈｅ　ｒｏｔａｔｉｎｇ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｃｅｌｌ，　ＲＤＣ）和浆法（ｔｈｅ　ｐａｄｄｌｅ，ＰＤ）评价了布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，　ＩＢ）的体外溶出情况。在体内用ｂｅａｇｌｅｓ狗对ＩＢ的血药浓度进行了测定，发现用ＲＤＣ法可以观测到更高的体内、体外相关性［８］。该学者还研究了硝苯地平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）软胶囊的溶出试验，发现ＲＤＣ法用ｎ－辛醇缓冲液作为溶解介质时，体外溶出试验能更好的模拟体内释放，说明ＲＤＣ法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的［９］。　

１．３ 制备工艺的研究　

为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性，一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明，适量地添加特定的高聚物、表活剂确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。　

为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变，用１％、２％、３％的ＰＥＧ　６０００或ＰＶＰ　３０部分地代替原基质中的ＰＥＧ　４００。当２％或３％ＰＥＧ　４００被ＰＥＧ　６０００替代时，温度依赖的溶胶变性在４０℃以下被阻止，溶媒系统在４～４０℃贮存８周很稳定，粒径大小分

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布亦未改变，而１％ＰＥＧ　６０００和ＰＶＰ３０　则未能达此目的［１０］。 在组成为ＰＥＧ　４００、疏水相、表活剂的系统中筛选出ＢＣ－２０ＴＸ　（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　２０　ｃｅｔｙｌｅｔｈｅｒ）作为“模型”表活剂，可得到均质的、有粘性的白色胶液，室温下具触变性，相变温度为３７℃左右，恰好符合填充软胶囊的需求［１１］。　

类似的报道还有：ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ混悬液中加入ＰＥＧ　４００　填充胶囊，可以促进人体的口服吸收［１２］；维生素Ｅ用自乳化法制备可提高生物利用度等［１３］。　

１．４ 软胶囊胶皮的研究　

英国ｂｉｏｐｒｏｇｒｅｓｓ工业公司的研究人员发现了一种新胶皮，其加工性能与明胶类似而毫无动物成分，无毒，无过敏性，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的［１４］，被命名为“Ｘ胶”。第一批生产的软胶囊制剂－－－－“浴油软胶囊”，放入浴缸中几分钟就溶解完毕。如果Ｘ胶能被批准为药用辅料而替代已经沿用６０年之久的明胶，将有无限广阔的商业前景［１５］。　

２ 国内研究现状　

２．１ 中药软胶囊的研究占主导　

国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素Ａ、维生素Ｄ、亚油酸等几个西药品种［１６］，存在品种单一、生产重复的弊端。至２０世纪９０年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。　

２．２ 制备研究　

目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按１∶１的比例混匀后投料。　２．３ 辅料选择　

中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。　

２．４ 胶皮质量　

在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。　

３ 结语　

软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内“软胶囊热”的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少（仅占世界量的１％）、产量低（占世界量的６％）的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。　

参　考　文　献　

１ 肖连生，郑 楠，高鸿雁，等．聚乙二醇４００在口服软胶囊剂中的应用研究．天津药学，１９９６，８（３）：３３　

２ 罗青波．我国软胶囊制剂的现状与出路．化学医药工业信息，１９９５，１１　（２）：１３　

３ Ｃｕｒｔｉｓ　ＪＪ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｏｒａｌ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｆｉｌｉａｔｉｏｎ．　Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，１９９９，３４（５）：８６９　

４ Ｍｉｎ　ＤＩ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｐａｔｉｅｎｔ　ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ａｌｌｏｇｒａｆｔ　ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．　Ａｎｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，１９９２，２６（２）：１７５　

５ Ｋｏｖａｒｉｋ　ＪＭ．Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ　ａｎｄ　ｏｒａｌ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，　１９９３，１３（６）：６１３　

６ Ｓａｄｌｅｒ　ＢＭ．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ　（１４１Ｗ９４），　ａ　ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　（ＨＩＶ）　ｔｙｐｅ　１　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅｓ　ｔｏ　ＨＩＶ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ａｄｕｌｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（７）：１６８６　

７ Ｈｏｎｇ　ＳＳ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｏｒａｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｆｒｏｍ　ａ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　ＰＥＧ　４００　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９８，１２５１（２～３）：　１８５　８ Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｍ．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｅｓｔｓ　ｆｏｒ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｒｏｔａｔｉｎｇ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｃｅｌｌ　（ＲＤＣ）　ｍｅｔｈｏｄ．　ＶＩ．　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅ．　Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ　（Ｔｏｋｙｏ），１９９５，４３（８）：１３９８　

９ Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｍ．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｅｓｔｓ　ｆｏｒ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｓ．ＩＶ．　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ　ｏｆ　ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｗａｔｅｒ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｖｅｈｉｃｌｅｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｒｏｔａｔｉｎｇ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｃｅｌｌ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ　（Ｔｏｋｙｏ），１９９４，４２（２）：３３３　１０ Ａｍｅｍｉｙａ　Ｔ．Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ｔｙｐｅ　ｎｅｗ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｆｏｒ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅ　ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＰＥＧ　６０００　ａｎｄ　ＰＶＰ　Ｋ３０　ｏｎ　ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｖｅｈｉｃｌｅ．Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ　（Ｔｏｋｙｏ），１９９９，４７（４）：４９２　

１１ Ａｍｅｍｉｙａ　Ｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ｔｙｐｅ　ｎｅｗ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｆｏｒ　ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅ．Ｉ．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ　ｆｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ