消化性溃疡的药物治疗及进展

消化性溃疡的药物治疗及进展
目的：介绍治疗消化性溃疡药物的药理及临床应用。

方法：阅读近年来国内外相关刊物关于消化性溃疡药物治疗的研究报道。

结果及结论：几乎所有的消化性溃疡（恶性溃疡除外）都可经药物治愈，而以雷贝拉唑和埃索美拉唑为代表的新一代质子泵抑制剂能更强、更快地抑制胃酸分泌、治愈溃疡，并且应用方便，不良反应少。

标签：消化性溃疡；药物治疗
消化性溃疡的内科治疗主要是药物治疗。

近年来，随着医疗科技工作者对胃壁细胞的泌酸功能和胃黏膜防御功能的深入研究以及溃疡治疗药物的迅速发展，几乎所有的消化性溃疡（恶性溃疡除外）都可经药物治愈。

其中对单纯的溃疡来说，作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗的主要药物；而对由幽门螺杆菌（HP）感染引起的消化性溃疡，则必须同时应用抗HP药物。

现结合近年来国内外相关刊物关于消化性溃疡药物治疗的研究报道，将治疗消化性溃疡药物的药理及临床应用介绍如下：
1 抗酸药
目前，公认胃内pH值维持在3.5～4.0以上是满意的溃疡愈合环境和必备的治疗条件。

因此抑制胃酸分泌，提高胃内pH值是消化性溃疡治疗的基础。

抗酸药可以和盐酸作用生成盐和水，从而使胃酸度减低。

目前常使用含铝、碳酸钙及碳酸镁的复方制剂。

有研究表明，含铝等的抗酸剂能保护胃黏膜免受各种攻击因子的损伤，使胃黏膜释放前列腺素增加起到促使溃疡愈合的作用[1]。

抗酸剂目前主要用作溃疡治疗的辅助用药。

2 H2受体拮抗剂（H2RA）
H2受体拮抗剂可以特异性地与壁细胞膜上的H2受体结合而阻断组织胺与H2受体结合，从而发挥较强的抑制胃壁细胞分泌盐酸的作用，能拮抗胃泌素和乙酰胆碱受体刺激的胃酸分泌，对应激性溃疡和上消化道出血也有明显疗效。

目前应用于临床的共有三代H2受体拮抗剂，即第一代的西米替丁，第二代的雷尼替丁，第三代的法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁等，不同的H2受体拮抗剂抑制胃酸的程度不同。

H2受体拮抗剂治疗溃疡最初主张分次口服，近年来则多主张睡前一次服用，疗效与前者相仿，这是因为夜间胃酸分泌多，对消化性溃疡的发生有重要关系，从而能发挥最大效果；且这种夜间适度抑酸，干扰胃肠生理功能较小，不影响病人的正常生活。

H2受体拮抗剂的副作用较小，发生率小于3%。

不良反应有白细胞减少，GPT增高，男性性功能障碍和乳房增大以及困倦、迟钝、定向障碍、幻觉、躁动等精神症状。

其中第二代、第三代相对第一代H2受体拮抗剂的副作用要小得多。

3 质子泵抑制剂（PPI）
质子泵抑制剂是治疗酸相关性溃疡的首选药物，为苯并咪唑的衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺胺类化合物，后者与H+，K+-ATP酶α亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+，K+-ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。

质子泵抑制剂与抗HP抗生素联合应用，可明显提高HP的根治率。

PPI 发展较快，其第一代（奥美拉唑）药动学和药效学存在一定的缺陷。

奥美拉唑的血药浓度与给药剂量呈非线性关系[2]，在不同患者中具有明显差异，导致了该药对不同患者临床抑酸疗效的差异[3]。

给药时间、食物和抗酸药的存在均对第一代PPI的药效影响较明显。

而第二代（兰索拉唑、尼扎拉唑），第三代（雷贝拉唑）PPI这方面的影响较小。

另外，第一代PPI还存在起效较慢，只有在多次给药后才能发挥最大的抑酸作用。

此外还存在着某些局限性，如促进愈合和症状缓解作用不稳定、胃排空延迟、壁细胞肿胀及给药后有明显的胃酸高峰等，影响了相关疾病的治疗效果。

近年来问世的新一代PPI雷贝拉唑（rabeprazole）已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷。

其主要特点有：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；
③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥副作用小。

新一代PPI与第一代PPI比较，能够更强、更快地发挥抑酸作用。

Williams 等[4]的研究表明，雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更安全。

对胃、十二指肠溃疡合并HP阳性患者治疗中，其溃疡愈合率可达92.0%，HP 清除率可达86.0%[5]。

PPI治疗中存在的问题：①长期抑酸导致黏膜增殖旺盛，有可能发展为高胃泌素血症；②动物实验有可能发生类癌样变，但人类如何尚不清楚；③长期应用使胃处于无酸状态，有利于胃内细菌繁殖，有亚硝酸胺等致癌物质增加的危险；
④治疗原则是恢复胃的正常功能，过度抑酸处于非生理状态。

因此认为使用PPI 治疗一般疗程不宜太长，剂量不宜太大。

4 根除HP的药物治疗
幽门螺杆菌（HP）与消化性溃疡的发生与预后密切相关，且有证据显示HP 感染与胃体、胃窦腺癌相关联。

对HP阳性的胃及十二指肠溃疡，无论是初发还是复发，应全部接受HP的根除治疗。

其主要治疗方法亦是药物治疗：一是抗生素的使用，可以抑菌或杀菌。

目前认为效果较好的抗HP抗生素有克拉霉素（clarthromycin），阿莫西林(amoxicilline)，替硝唑等，但是这些抗生素均不耐酸，其药效依赖于pH值。

二是抑酸剂的使用。

因抑酸剂能提供一个适宜的pH环境，在此环境下许多不耐酸的抗生素将发挥最大效力。

常用药物为PPI及铋制剂。

PPI 本身对HP有直接抗菌作用，因其能抑制HP的尿素酶活性，这种抑制作用对HP
可能是一种致命的攻击，因为HP在不同环境中的生存主要依赖于尿素的中和作用。

此外，减少胃酸分泌量也可以提高胃内抗生素的局部浓度，从而增强抗菌药的杀菌活性。

此类药物又以雷贝拉唑等新一代PPI作用最强。

目前无论是抗生素、胶体铋制剂，还是PPI，单一药物的抗HP治疗，效果均不满意。

Joackim等[6]在探讨PPI与阿莫西林合用治疗HP的剂量和疗程时发现，两种药物联合应用效果虽可以提高，但根治率仅为40%～60%。

PPI与阿莫西林两联疗法并非强有力的抗HP方案。

多数学者认为其疗效不稳定[7]。

目前三种不同药物组合和三联疗法被认为是治疗HP的最佳方案。

本组总的HP根除率为85.7％(48/56)，与有关报道相似[8]。

1994年4月中华医学会消化病学会HP 专题共识会的推荐方案如下[9]：（1）质子泵抑制剂（PPI）+两种抗生素：①PPI 标准剂量+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1.0 g，均Bid×1周。

②PPI标准剂量+阿莫西林1.0 g+甲硝唑0.4 g，均Bid×1周。

③PPI标准剂量+克拉霉素0.25 g+甲硝唑0.4 g，均Bid×1周。

(2) 铋剂+两种抗生素：①铋剂标准剂量+阿莫西林0.5 g+甲硝唑0.4 g，均Bid×2周。

②铋剂标准剂量+四环素0.5 g+甲硝唑0.4 g，均Bid×2周。

③铋剂标准剂量+克拉霉素0.25 g+甲硝唑0.4 g，均Bid×1周。

(3) 其他方案：①雷尼替丁枸掾酸钠（RBC）0.4 g替代推荐方案（1）中的PPI。

②H2受体拮抗剂（H2-RA）或PPI+推荐方案（2）组成四联疗法，疗程1周。

5 药物维持治疗
消化性溃疡维持治疗的目的是：①预防和减少复发；②有效地控制或改善症状；③预防出现并发症。

有临床观察提示，十二指肠球部溃疡经抗溃疡药物短期治疗后，给予或不给予持续性维持治疗，溃疡复发率差别很大。

在药物选择上，凡是对溃疡病治疗有效的药物均可用于维持治疗。

而最常用的为H2受体拮抗剂及PPI。

维持治疗方式为：①连续性维持治疗，即溃疡愈合后每日半量服药；②间歇全程给药，即出现症状给4~8周的全量治疗；③症状性自我疗法，症状出现时给药，症状消失即停药。

以①种疗法最常用。

[参考文献]
[1]Witzel L,Gnt 2H, Huttemann W,et al.Dantoprazole versus omerprazole in the treatment of acnte gastric ulcer.Aliment Pharmacol Ther,1995,9:19-24.
[2]Chiverton SG, Howden CW, Burget DW, et al. Omeprazol daily given in the morning or evening:a comparison of effects on gastric acidity, and plasma gastrin and omeprazole concentration[J].Aliment pharmacol Ther, 1992,6:103.
[3]Savarino V, Mela GS, Zentilin P, et al. Variability in individual response to vairous doses of omeprazole: implication for anti-unlcertherapy[J]. Dig Dis Sci, 1994,39(1):161.
[4]Williams MP,Sercombe J,Hamilton MI,et al.A placebo-controlled trial to
assess the effects of 8 days of doing with rabeprazole versus omeprazole on 24 h intragastric acidity and plasma gastrin concentration in young healthy male subjects[J].Aliment Pharmacol Ther,1998,12(11):1079.
[5]郑青,吴叔明,柯美云,等.雷贝拉唑与奥美拉唑三联疗法根除幽门螺旋杆菌多中心、随机、双盲、平行对照研究[J].Chin J Gastroenterol,2002,7(5):272.
[6]Bayerdoffer CM，Manner GA，Somner A. High dose omeprazole treatment combined with amoxycillin eradicateds Helicobacter pylori[J].Gastroenterology，1992，102:A38.
[7]Joackim L，Elizabeth G，Gorge H. Omeprazole plus amoxyccilin:efficacy of various treatment regimens to eradication of Helicobacter pylori[J]. Am J Gastroenterol，1993，88:491-495.
[8]Lamouliatte H. Controlled study of omeprazole-amoxycillin-tinidazole vs ranitidine-amoxycillin-tinidazole in Helcobacter pylori associated duodenal ulcer(Du)[J].Final and long term result Gastroenterology,1992,102:A106.
[9]吴云林. 消化内科新进展[M].北京：人民卫生出版社，2000.80-81.。