哌齐特的制备及其光致顺反异构研究

大连理工大学硕士学位论文马来酸桂哌齐特的制备及其光致顺反异构研究姓名刘华
祥申请学位级别硕士专业药物工程指导教师孟庆伟20090601大连理工大学硕士学位
论文摘要马来酸桂哌齐特属于哌嗪类钙离子拮抗剂能高选择性地扩张脑血管、冠状
动脉和周围血管广泛用于治疗脑动脉硬化、过性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞
等疾病。

本课题系统地研究了马来酸桂哌齐特的制备工艺及其光致顺反异构现象。

本论文以三甲氧基苯甲醛为起始原料采用法制备三甲氧基肉桂酸三甲氧基肉桂酸经
氯甲酸乙酯活化试剂活化后与【四氢吡咯羰基甲基哌嗪“一锅煮”法合成得到桂哌齐
特游离碱再与马来酸成盐后制得马来酸桂哌齐特总收率马来酸桂哌齐特含量≥。

同
时四氢吡咯与氯乙酰氯酰胺化后得到氯乙酰吡咯啶氯乙酰吡咯啶再在室温下和无水
哌嗪烷基化反应制得【四氢吡咯羰基甲基哌嗪利用溶解度差异法进行分离收率含量
以上。

建立了反相高效液相色谱法测定‟一三甲氧基肉桂酰氯含量的方法以二乙胺做
柱前衍生化试剂色谱条件为选用反相色谱柱、甲醇一水体积比为流动相、检测波长、
柱温℃、流速、进样量此。

在范围内线性关系良好相关系数为方法的检出限为肛重
复性相对标准偏差为仪器精密度相对标准偏差为加标回收率为。

对马来酸桂哌齐特
光致顺反异构进行研究发现在所研究的浓度范围内马来酸桂哌齐特溶液浓度越低对
光越敏感反式异构体更容易转变成顺式异构体波长高于马来酸桂哌齐特的最大紫外
吸收波长的紫外光对顺反异构有显著的影响而低于其最大波长或紫外光区外的光源
对顺反异构影响不大具有发色团结构的丙酮做溶剂可以抑制顺反转化紫外吸收剂如
邻氨基苯甲酸的最大紫外吸收波长大于马来酸桂哌齐特的最大紫外吸收波长时添加
该吸收剂后能够显著地抑制马来酸桂哌齐特的顺式转化而且抑制率与添加量呈正比
例关系温度对马来酸桂哌齐特的顺式转化没有影响因而马来酸桂哌齐特原料药或者
其注射剂可室温避光保存。

另外根据光致顺反异构的研究结果开发出了以紫外光照
射法制备马来酸桂哌齐特顺式异构体的方法。

关键词血管扩张药桂哌齐特柱前衍生
感光异构制备马来酸桂哌齐特的制备及其光劲顷反异构研究
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谢。

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—大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明所呈交的学位论文是本人在导师
的指导下进行研究工作所取得的成果。

尽我所知除文中已经注明引用内容和致谢的地方外本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果也不包含其他已申请学位或其他用途使用过的成果。

与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。

若有不实之处本人愿意承担相关法律责任。

作者签名年…月三日大连理工大学硕士学位论文大连理工大学学位论文版权使用授权书本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定在校攻读学位期间论文工作的知识产权属于大连理工大学允许论文被查阅和借阅。

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学位论文题目作者签名导师签名玩落‟幻一‟珂日期趁丑年二月兰日日期皿仁年产月产日大迩理』人学硕士学位论文引言心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病因是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病。

随着生活水平的提高人们的饮食结构发生变化活动量减少胆固醇的摄入量和体重指数都在增加这些都是引发心脑血管疾病的危险因素。

我国近年来心脑血管疾病发病率逐年上升特别是在北方地区。

目前我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”必须及时采取有效的干预行动阻止心血管病的快速发展选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。

马来酸桂哌齐特邑虫法国公司开发年首先在法国上市。

该化合物专利年年已过期年北京四环制药有限公司获批本品原料药及注射液克林澳四类新药保护期为年于年月到期。

该产品国内商品名为克林澳属于哌嗪类钙离子拮抗剂高选择性扩张脑血管、冠状动脉和周围血管广泛用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞等疾病。

文献报道的马来酸桂哌齐特的合成方法主要有以下种方法是一【四氢吡咯羰基甲基哌嗪与三甲氧基肉桂酰氯或三甲氧基肉桂酰叠氮缩合得桂哌齐特方法是。

三甲氧基肉桂酰基哌嗪和氯乙酰吡咯啶反应制得桂哌齐特方法是【四氢毗咯羰基甲基哌嗪与氯乙酰氯成酰胺后再与三苯基膦“一锅煮反应制得膦叶立德后者与三甲氧基苯甲醛发生反应得桂哌齐特。

本文开发出了一条全新的合成路线三甲氧基肉桂酸经活化剂活化羧基后与【四氢吡咯羰基甲基哌嗪“一锅煮”反应制得桂哌齐特。

同时优化了制备【四氢吡咯羰基甲基哌嗪的工艺避免了文献方法所采用的多次真空或水蒸气蒸馏操作减少了双取代哌嗪副产物的量减少了能耗、降低了设备要求有利于工业化规模生产。

针对三甲氧基肉桂酰氯的检测问题本课题开发出了以二乙胺做柱前衍生化试剂用反相高效液相色谱法测定但三甲氧基肉桂酰氯含量的方法。

该法具有色谱分离条件简单、衍生条件温和、衍生产物稳定且操作过程简便、重复性好、精度高等特点可应用于产品的工艺优化和质量检测。

为了提高产品的质量减少马来酸桂哌齐特顺式异构体的生成本课题系统地研究了桂哌齐特的光致顺反异构现象并丌发出了以紫外光照射法制备马来酸桂哌齐特顺式异构体该制备工艺具有操作简单环境友好等优点。

马米酸梓哌弄特的制备及其光致顺反异构研究文献综述钙离子拮抗剂研究概述钙离子拮抗剂又名钙内流阻断剂、钙通道阻断剂及慢通道抑制剂。

钙离子拮抗剂可与钙通道的特异部位结合来阻止细胞外钙内流因而可对抗激活的细胞效应。

钙离子拮抗剂有多种年世界卫生组织将其分为选择性和非选择性两大类。

在选择性钙离子拮抗剂中又分为苯基烷基胺类如维拉帕米、二氢吡啶类如硝苯地平和苯并噻嗪类如地尔硫卓三种。

该类均具有选择性抑制心肌钙离子慢通道、窦房结和房室结起搏点细胞钙离子依赖性电子活性阻尼效应、抑制心肌除苯并噻嗪类外、抑制动脉平滑肌潜在
作用的钙通道和受体作用的钙通道、抑制血管平滑肌浆蛋白活性、降血压效应。

而非选择性的钙离子拮抗剂一般不用于抗高血压治疗。

其也可分为三类哌嗪类如桂哌齐特、氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等、二氨基丙醇醚类如苄普地尔等和其他类如普尼拉明。

该类钙离子拮抗剂除了具有抑制动脉平滑肌潜在的钙通道及受体的钙通道作用外其他作用均与选择性作用于钙通道类拮抗剂相反【】。

硝苯地平内、℃‖、八√鼢维拉帕米√普尼拉明地尔硫卓棒哌齐特苄普地尔幽…儿个临床常川钙离子拮抗荆的化学结构∞坳。

儿№一悲大连理工大学硕士学位论文自上世纪年代初由
提出钙离子拮抗剂 并随着膜片钳技术的发展和分子生物学技术的介入对该类药物的药理作用机制研究取得重大破。

临床上该类拮抗剂主要有以下几大作用对心血管的作用改善组织血流的作用抑制内分泌腺的作用对其它平滑肌的作用抗炎作用抗动脉粥样硬化作用对癫痫发作的影响逆转抗肿瘤药物的多药耐药性利尿作用。

顺反异构化过程及其机理顺反异构简介立体化学是有机化学研究的一个重要范畴顺反异构现象是一种重要的立体异构现象属于非对映异构问题。

构型对药物活性的影响很大因此顺反异构体的构型转换日益受到重视。

研究发现顺反异构体的构型转化是一个化学动态平衡过程。

此过程般可分为种类型光致异构化、热致异构化和催化异构化。

从合成的角度出发后两种异构化类型可以归为一类这是因为最后形成的顺反平衡物是由各个异构体的热力学稳定性决定的。

基态时反式异构体总是比顺式稳定所以后类异构化过程的结果通常是反式异构体占多数而光致异构化的结果往往相反。

充分利用这种异构化过程将很大程度地简化某些药物品种的开发和生产过程。

光致顺反异构化光致异构化是指用一定波长的紫外光直接照射或用三重态光敏剂使化合物从基态变为激发态而发生由光不稳定态向光稳定态的转化。

长期以来对光致异构化反应的机理存在两种不同看法【】一是平面侧移 哟机制二是扭转
机制。

以双健为例平面侧移受氮上孤对电子的“阻碍”而扭转将破坏共轭双键显然两种机制在基态都很难发生而如果光激发后发生兀或兀兀跃迁则两种机制均有可能发生。

马来酸桂哌齐特的制备及其光致顺反异构研究旦 。

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其中。

‟。

…”为分配系数图 的光致顺反异构机理
对一甲基苯乙酮肟醚、甲基萘乙酮肟醚的光致异构
化的实验结果进行分析提出了光致异构化机理见图。

在图中肟醚分子体或体在光照下被激发形成激发单重态‟紧接着部分‟发生扭转形成扭转激发态。

未发生扭转的一部分经萤光等失活重新回到基态 另一部分与基态 或失活剂 碰撞形成激态复合物】或【一 】‟。

激态复合物一】或 】…、扭转激发态经直接失活或由扭转激发态‟与基态 碰撞失活便得到一定比例的体 和体 的光稳态混合物而完成光致异
构化。

此后等【】利用光致异构化使光不稳定的甲基萘乙酮肟醚转化成光稳定的甲基萘乙酮肟醚见图。

等在 的研究基础上对上述转化机理进行了详尽描述见图。

里墼呱户‟‟产图甲基萘乙酮肟醚的光致顺反异构反应
大连理工大学硕士学位论文 ??
图等的四一甲基一萘乙酮肟醚光致顺反异构机理‟从图中可以看出在光照下产生激
发单重态‟‟与体相互作用产生激态复合物??‟随后??‟既可以经非辐射途径失活回到
基态又可以通过放热而产生激发三重态、‟。

然而对体而言与的激发态复合物劲‟需吸收的能量才能形成激发三重态。

、。

经扭转形成垂直激发态。

…直接由‟??…、??‟
失活便产生一定比例的、体肟醚的光稳态混合物。

从能量上看光致异构化由体向体转化是有利的因而一般光致异构化均向光稳定的体转化【】。

热致顺反异构化热致异构化是指化合物在加热条件下由热不稳定态向热稳定态的转化这里加热是个较普遍的说法如在常温下由热不稳定态向热稳定态的转化也称之为热致异构化。

等【】用加热的方法实现三苯甲基苯甲醛肟醚向三苯甲基苯甲醛肟醚的转化。

此后等【】用同样的方法将脱氧代肟基红霉素转化为脱氧代肟基红霉素见图所示。

—图脱氧代一肟基红霉素的热致顺反异构反应一一∞柏∞马来酸桂哌齐特的制各及其光致顺反异构研究一般来说顺式异构体内能比较高表明它们的热稳定性较低。

因此顺式异构体通过加热往往能够转变为反式异构体即在足够高的温度下补充足够的能量就能实现异构化。

由于这是热力学平衡的过程因而反式异构体很少能以加热的方法异构化为顺式异构体。

催化顺反异构化催化异构化是指化合物在催化剂作用下发生的几何异构体的相互转化。

可分为均相催化异构化和非均相催化异构化。

用非均相催化剂主要是活性炭和磺酸型树脂催化异构化的方法文献报道比较少用于药物合成的还未见报道。

常见的方法是均相催化异构化法所用催化剂主要有质子酸、酸酐、路易斯酸、等、过渡金属阳离子、等以及碱烈、等。

关于双.。